太天真，你以为的“饥饿疗法”其实并没有“饿”对
作者：淼淼
不知道从什么时候开始，有这样一种说法在患友圈中悄然盛行：吃的越好，肿瘤长得就越快，少吃东西甚至不吃东西就能抑制肿瘤的生长，甚至还给这种理论冠名为“饥饿疗法”。
这是一个多么荒唐的理论，就算患者不吃不喝，饿上自己几天，肿瘤细胞在人体内也会过得十分滋润。它可以掠夺体内仅存的营养物质供自己生长，导致其他需要营养的正常组织用无可用。
这种所谓的“饥饿疗法”不仅不会“饿死”肿瘤细胞，甚至会因为没有充足的营养支持，患者自身对肿瘤的抑制能力反而下降，造成病情延误，加剧病情进展。
其实，在肿瘤治疗中确实有“饥饿治疗”这一说法，我们所熟悉的抗血管生成药物就是其中之一。但饥饿疗法是通过各种手段阻断肿瘤的营养供应，“饿死”癌细胞，从而达到治疗目的，而不是直接去除或杀灭癌细胞，更不是要让患者挨饿。
目前饥饿疗法一共有两种主要机制。一种是通过抑制或是/阻断血管生成，或直接阻断血管，从而停止或/减少肿瘤血供。另一种是通过消耗瘤内营养素和氧来剥夺肿瘤细胞必需的营养素和氧营养素/氧输入，或限制关键营养素的吸收。为了使治疗效果最大化，饥饿疗法通常都会与其他包括放化疗、靶向治疗、或是免疫治疗等方法进行合作。
饥饿治疗联合其他治疗方案示意图 AIA:血管生成抑制剂;Nano-DOA: 纳米脱氧剂;NO:一氧化氮;PDT:光动力疗法（是指给患者注射光敏剂后，对肿瘤部位进行光照，光敏剂会产生破坏性很强的物质，从而破坏肿瘤组织）;PTT:光照疗法;ROS:活性氧;VDA:血管破坏剂。
抗血管生成相关的癌症饥饿疗法
肿瘤细胞的无限传代和快速增殖需要血液输送大量的营养和氧，因此肿瘤的生长和转移高度依赖于血管生成，血管生成是肿瘤从良性向恶性转化的必要步骤。
VEGF是重要的促血管生成因子之一，许多VEGF以及VEGFR的分子靶向药物已经进入临床，通过抗肿瘤血管生成抑制肿瘤生长。
这些药物根据其化学结构可分为单克隆抗体和小分子化合物。贝伐珠单抗是靶向VEGF的人源化单克隆抗体，能够特异性地结合VEGF，阻断VEGF作用于VEGFR，抑制血管生成。索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、凡德他尼是多靶的小分子化合物，可靶向和抑制VEGFR。
尽管此类药物的临床疗效好，但有些方面依旧存在局限性，像不良反应明显和成本–效果优势低等限制了它的应用。
以贝伐珠单抗为例，贝伐珠单抗用于初治卵巢癌时，尽管能显著提高患者的无进展生存期，但对总生存期的改善目前并不明确。且易伴发高血压、蛋白尿、出血、血栓形成、伤口不愈合等不良反应，在治疗结直肠癌时还存在着肠缺血、消化道出血等风险，还可导致喉坏死、失声、鼻中隔穿孔等不良反应。
FGF2作为另一种促血管生成因子，在肿瘤的发生发展中起着一定的作用。RBM-007是一种抗FGF2的肽链，据报道，它对骨肉瘤展现出较好的镇痛效果，且对肺癌细胞有抑制生长增殖的作用，尽管作用有限，但联合其他方式进行治疗可能是解决方案之一。
抗肿瘤血管生成机制示意图
除此之外，凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，催化一系列凝血相关反应，能够在凝血过程中很快导致血栓形成。如果凝血酶能被精确地输送到肿瘤部位，并通过诱导局部血液凝固而导致肿瘤相关血管的选择性闭塞，这可能是抑制肿瘤生长和转移的一种有前途的方法。
除了凝血酶，目前有不少研究人员通过纳米技术制作出可以高效阻断肿瘤血管的物质。2017年就有学者制成一种可注射的聚乙烯吡咯烷酮修饰硅化镁纳米粒，该纳米粒可以作为一种耗氧剂，在肿瘤微环境中的弱酸性条件下被激活，其中间产物硅能够消耗肿瘤细胞和血管中的氧，达到切断氧供应的效果；终产物二氧化硅能够自聚集形成微米级絮状物，高效阻断血管。
抑制肿瘤细胞代谢饥饿疗法
肿瘤细胞在快速生长增殖的过程中需要大量营养。作为可以逃避身体免疫监控的异常细胞，肿瘤细胞的代谢相较于正常细胞发生了十分复杂的变化，具有许多不同的代谢特征。作者在之前的文章中讲到过，肿瘤的糖代谢与正常组织有很大差异，与正常细胞相比, 肿瘤细胞内糖酵解异常增加, 即使在氧气充足条件下, 肿瘤细胞内糖酵解同样活跃。
糖代谢过程有各种酶的参与, 很多情况下肿瘤细胞利用各种酶之间的不同特性来完成代谢重塑。以糖酵解关键酶HK为例, 研究发现正常成年组织中广泛表达 HK1亚型 , 而许多类型肿瘤细胞高表达HK2。目前，一家意大利公司开发的一款靶向HK2的抑制剂氯尼达明已用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的治疗。
除了糖代谢，大量研究揭示了肿瘤细胞内存在脯氨酸-谷氨酰胺、天冬酰胺-精氨酸代谢环路，这四种氨基酸在肿瘤细胞内往往合成不足而又意义重大，因此基于靶向脯氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸的抗肿瘤研究均取得了一定进展。
氨基酸饥饿疗法在癌症治疗中的最新进展（Asparaginase：天冬酰胺酶；ADI，精氨酸脱亚氨基酶;arginase：精氨酸酶；methionase：甲硫氨酸酶；cysteinase：半胱氨酸酶；ALL，急性淋巴细胞白血病;AML，急性髓系白血病;Breast cancer,乳腺癌;CC,结肠癌;CLL，慢性淋巴细胞白血病;CRC,结直肠癌;GBM,多形性成胶质细胞瘤;GLS,谷氨酰胺酶;HCC,肝细胞癌;HNSCC,头颈部鳞状细胞癌;NHL,非霍奇金淋巴瘤;NK,自然杀伤细胞;NSCLC,非小细胞肺癌;RCC,肾细胞癌;TNBC，三阴性乳腺癌）
其中使用靶向天冬酰胺的天冬酰胺酶已许可用于治疗急性淋巴细胞白血病患者。
尽管理论上饥饿疗法显示出极大的优越性，但一些饥饿疗法的新靶点、新思路距离进入临床还有一段时间。
在饥饿疗法中，肿瘤细胞发生的各种变化及其机制还不是非常清楚，如肿瘤在被“饿死”同时是否会产生耐药性，是否有其他代偿机制使肿瘤向恶性方向变化，这些问题还须更多研究来阐明。
通过目前的研究来看，饥饿疗法已经在日常临床治疗中崭露头角，相信不久的将来，随着科研人员不断的探索和深入，饥饿疗法将在未来的恶性肿瘤治疗中扮演重要角色。我们共同期盼着这一天可以早日到来。
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