雄激素受体和乳腺癌有什么关系？能治病啊
作者：淼淼
雄激素，你以为只存在于男性体内？才不是，女性自身也可以分泌雄激素。
女性的卵巢除了分泌雌激素和孕激素，也可以少量合成和分泌雄激素，除了卵巢，像肾上腺，也是女性分泌雄激素的“基地”之一。
在普通人体内，雄激素可以促进蛋白质的增加，还能促进骨骼和骨骼肌发育、促进红细胞生成。除此之外，雄激素还能增加人体基础代谢，降低脂肪。对于女性，雄激素还有一个重要的作用，那就是雄激素是体内雌孕激素的合成原料，是拥有女人味的“保证”。
而雄性激素对于乳腺癌患者，是否拥有正向作用一直存在着争议。
雄激素在历史上曾被用于治疗乳腺癌，但当时对乳腺组织中激素受体的认识还很不成熟，治疗效果也被误解。而当雄激素被发现可以转化为雌激素，且雄激素治疗会出现男性化副作用后，雄激素疗法随即被叫停使用。
在以往的研究中，像比卡鲁胺、恩扎鲁胺这类抗雄激素拮抗剂被尝试用于治疗三阴性乳腺癌，在一个通过评估雄激素受体状态选择三阴性乳腺癌患者的抗雄激素疗法（NCT00468715）的研究中。26例可评估患者每天口服比卡鲁胺150mg，6个月的临床获益率（CBR）只有19％。
为了能让读者们更好的理解下面的文章，这里我们要插播一个小的知识点，那就是激素和激素受体的关系。激素受体是一种位于细胞表面、胞浆或者细胞核上的蛋白质分子，它可以和激素进行特异性结合，当激素受体与激素结合形成激素受体复合物时，可以引发细胞发生一系列的生理生化反应，以此来发挥激素的作用。
在2021年，一项由澳大利亚研究人员发布的相关研究提供了大量的证据，证明雄激素受体在雌激素受体阳性乳腺癌患者中是一种直接肿瘤抑制因子，包括内分泌抵抗，这有力地支持了通过刺激雄激素受体来抑制乳腺癌的治疗策略。
在这项研究中，研究人员将人乳腺癌细胞提取出来，植入到小鼠模型当中，随后观察激活细胞内的雄激素受体对细胞培养物和乳腺癌小鼠模型的影响。
研究发现，被激活的雄激素受体不仅可以抑制正常的乳腺生长，在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中也有抑制细胞增殖的作用，且与无病生存期呈正相关。
雄激素抑制临床乳腺组织中雌激素刺激的增殖
此外，研究人员还发现激活雄激素受体对不同种类的乳腺癌细胞有“强效”抑制作用，激活的雄激素受体通过取代雌激素受体调控细胞周期基因染色质上的雌激素受体和关键转录辅助激活因子(p300, SRC-3)结合，从而导致转录下调，来达到抑制乳腺癌细胞增殖的效果。包括那些对雌激素受体抑制剂和CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤。
雄激素受体水平是雌激素受体阳性乳腺癌的预后指标
而在随后，根据国内浙江省肿瘤医院的统计研究，对191例非晚期三阴性乳腺癌患者术后平均随访49.5个月。雄激素受体阳性组和阴性组的DFS（无瘤生存期，是指从术后第１天至肿瘤复发或转移的时间）率分别为76％和56%。OS（总生存期，指从术后第１天起至任何原因导致的死亡或末次随访时间）率分别为78.0％和79.4％。雄激素受体阳性组的DFS明显要优于雄激素受体阴性组。
我们都知道，三阴性乳腺癌比其他亚型的乳腺癌更具攻击性且更加难以治疗，对于三阴性乳腺癌，标准化疗仍然是主要的治疗方法。因为化疗的治疗效果不理想并且三阴性乳腺癌缺乏明确的分子靶标，所以三阴性乳腺癌只有极少的治疗选择。
根据以往的报道显示，接近50%-90%的乳腺癌组织中都能检测出雄激素受体的表达，甚至在某些特殊类型的乳腺癌里面雄激素受体的表达要比雌激素受体的表达还要常见，那么我们是不是可以猜测，雄激素受体可以作为三阴性乳腺癌的靶点，攻克其无靶向药可用的难题？
其中，Enobosarm（MK-2866，Ostarine，GTX公司开发）由于可选择性地激活雄激素受体，且不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性，是非男性化的，没有肝脏毒性的一款雄激素受体激动剂。此前，FDA已经授予Enobosarm快速通道指定，用于治疗AR+（雄激素受体），ER+，HER2-转移性乳腺癌患者。
在一项开放标签，多中心，平行设计的2期G200802试验中，研究人员研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）剂量的口服Enobosarm治疗绝经后AR阳性，ER阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
主要终点显示，到研究结束时，9mg组未达到（NR）中位临床受益持续时间（8.2个月到NR），18mg 组为14.1个月（11.0-16.5个月）。9mg组和18mg组AR+的中位无进展生存期分别为5.6个月（2.9～27.5）和4.2个月（2.8～11）。
且Enobosarm的耐受性良好，大多数观察到的不良事件为1级和2级。在9mg组中有6名患者（8.0%）和10名患者（16.4%）观察到药物相关的严重不良事件（SAEs）3-4级。无男性化、红细胞压积增加和肝毒性的报告。
这只是雄激素受体进入乳腺癌治疗舞台的开始，我们相信，或许在未来的某一天，即便是最难搞的三阴性乳腺癌同样会被攻克，或许在不久的将来会进入乳腺癌真正被划分到慢性病的时代。
参考文献 Hickey, T.E., Selth, L.A., Chia, K.M. et al. The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer. Nat Med 27, 310–320 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-020-01168-7 张欣. 雄激素受体在乳腺癌组织中的表达及临床意义分析. 中国卫生标准管理,2022,13(14):88-91. DOI:10.3969/j.issn.1674-9316.2022.14.019. 金晓龙,陆雪明,蔡振海,等. 不同分子分型乳腺癌患者中雄激素受体的表达与临床病理特征的关系. 系统医学,2022,7(4):39-42. DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2022.04.039. 王嘉铭,李宁宁,唐毅,等. 雄激素受体与乳腺癌内分泌耐药的研究进展. 现代肿瘤医学,2021,29(3):524-527. DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2021.03.037. 徐甜甜,何向明,吴俊兰,雷桂梅.雄激素受体在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义.健康研究,2022,42(3):323-326
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