AACR速递丨新药改善肿瘤患者恶病质，让身体再次强壮
作者：seacat
恶性肿瘤通常不会直接让患者死亡，而是相关并发症要命。恶病质就是一种在各类恶性肿瘤中普遍存在，影响近半数晚期癌症患者的危险并发症，约20%的癌症患者死因与癌性恶病质有关。恶病质的主要表现是消瘦，但恶病质仅仅依靠补充热量和营养并不能完全充分治疗，因为这是肿瘤引起的慢性炎症导致的代谢紊乱。GDF-15（生长分化因子15）是一种内分泌激素，与大脑中的GFRAL受体结合，可导致机体食物摄入减少、体重减轻等。
辉瑞开发的Ponsegromab作为GDF-15单抗，可通过阻断GDF-15与GFRAL受体结合发挥治疗恶病质的作用。最近的AACR 2023大会报道了Ponsegromab的IB期研究数据，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善。
恶病质，仅仅多吃不能解决问题
恶病质是一种高分解代谢状态，表现为存在慢性炎症反应的情况下骨骼肌加速丢失，常见于治疗失败的晚期癌症。恶病质的主要原因不是食欲减退或能量摄入少。这种复杂的代谢疾病涉及组织分解代谢增加 、蛋白质合成减少和分解增加。恶病质是由肿瘤组织中的肿瘤细胞和正常细胞产生的某些细胞因子介导的，尤其是TNF-alpha、IL-1b和IL-6。三磷酸腺苷（ATP）-泛素蛋白酶途径也起作用。
恶病质的治疗与抗肿瘤治疗有关。如果能够控制或治愈肿瘤，恶病质也就能缓解。
应以患者的年龄、体型和活动水平为目标，给予额外的热量补充。但仅仅体重增加的意义并不大，很可能只是增加脂肪组织，而不是肌肉，并不能改善身体机能和预后。因此，对于大多数癌症和恶病质患者，不推荐过高的热量补充。除非无法经口摄入足够的营养，否则不需要肠外营养支持。
其他干预措施有时可以缓解萎靡不振并改善身体机能。皮质类固醇可增加食欲、保持良好感觉，但是不增加体重。大麻素类（大麻、屈大麻酚）也能增加食欲，而不是体重。孕激素可增加食欲和体重，如醋酸甲地孕酮40mg，口服，一日两次或三次。调节细胞因子产生和效应的药物正在研究中。有时会给予雄激素类固醇，但可能会对肝功能产生不利影响，并可能加速某些癌症如前列腺癌的生长。
总的来说恶病质的治疗首先是要控制癌症本身，其次对于恶病质的干预不能仅着眼于体重，而更需要增加患者肌肉量并由此带来的身体活动能力的改善。
GDF-15单抗，增加恶病质患者体重改善身体机能
生长分化因子15(GDF-15)是TGF-β超家族的成员，参与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等多种疾病的发生发展。GDF-15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。
GDF-15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF-15将能够帮助克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）的耐药。Ponsegromab是辉瑞开发的GDF-15单抗。IB期研究纳入10例血清GDF-15浓度升高的患有恶病质的晚期癌症（非小细胞肺癌、结直肠癌或胰腺癌）患者。研究参加者除了标准的抗癌治疗外，还接受每三周一次皮下注射Ponsegromab，持续12周。
研究治疗开始后，患者血清未结合 GDF-15 浓度中值在第 1 天降至定量下限以下 (0.0424 ng/mL)，这已经是低于健康人的浓度水平，并一直受抑制到第 15 周（最终剂量后 3 周）。在治疗（第 3、6、9 和 12 周）和随访（第 15、18 和 24 周）期间的所有时间点均观察到体重增加，提示Ponsegromab停药后仍维持疗效。基线时的平均 (标准差SD) 体重为 70.49 (16.97) kg。在第 12 周（治疗结束）观察到体重平均（标准误差SE）增加 4.63 公斤（1.98）；表示相对于基线增加了约 6.5%。除了体重增加，Ponsegromab治疗还改善了基于身体活动记录的身体活动评分和生活质量，此外食欲也增加了。
安全性方面，未报告与治疗相关的不良事件或注射部位反应。报告了 92 起被认为与治疗无关的不良事件；大多数严重程度为轻度（1 级 = 58.7%）或中度（2 级 = 28.3%）。
总的来说，Ponsegromab安全性好，耐受性高，能明显增加晚期癌症合并恶病质患者的体重和身体活动能力。当然我们更感兴趣的是Ponsegromab能否同时增强抗肿瘤治疗的疗效并最终延长患者的生存期。Ponsegromab临床研究仍在继续，目前已经在国内开展研究，适应症包括癌症相关恶病质和心力衰竭。
图一 Ponsegromab已经获批在国内开展临床研究
参考文献 Jeffrey Crawford, Roberto A. Calle, Susie M. Collins, Yan Weng et al. CT108 / 16 - First-in-patient study of the GDF-15 inhibitor ponsegromab in patients with cancer and cachexia: Safety, tolerability, and exploratory measures of efficacy. Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10304
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