冒天下之大不韪，我想再与MRD谈一谈
本帖最后由 西瓜籽 于 2023-5-17 17:54 编辑作者：闵
距离我上一篇关于MRD的讨论已经过去近半年时间，从几乎没有病友购买此服务到现在越来越多的病友接受检测，MRD的神秘面纱也开始逐步揭开。
然而不少接受MRD监测的病友都遇到了一个共同的疑问，那就是拿到手的MRD报告及其结果到底对自身病情有什么指导作用，为什么感觉还是一团迷雾朦朦胧胧？
基于多位病友咨询的问题，本人斗胆再对MRD这个市场表现略显尴尬的“明星项目”提5个问题，也希望各位能够认真思考其中含义。
01MRD阳性代表什么？
先说结论，MRD阳性并不代表已经复发，或者说单次MRD阳性尚无明确意义，需结合CT、核磁，乃至PET-CT等影像学检查评估。
接下来说理由，首先我们要了解何谓MRD阳性，如何判定为MRD阳性？
吴一龙,et al."非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识"循证医学 21.3(2021):129-135.
根据我国《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》的定义，只要检测到I-III级基因突变且丰度在0.02%以上则判定为MRD阳性。初看之下没什么问题，但细想一下，共识并没有真正赋予MRD阳性以实际含义，只是规定了哪些基因突变满足什么条件可以判定为MRD阳性，至于这些基因突变本身是否代表肿瘤确定复发发展却并无肯定答案，只是代表一种可能性，所以从定义出发，MRD阳性本身并不与肿瘤复发划等号。
吴一龙,et al."非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识"循证医学 21.3(2021):129-135.
其次，再从《共识》出发，结合当下的研究数据与宣传资料等等，目前认为MRD阳性的人群复发风险高。这里我们需要注意“风险”这个词，它代表的是一种可能性，而非当下已经发生，即也可能不会发生，所以我们不能将MRD阳性与复发直接划等号，毕竟也存在MRD阳性却一直不复发的可能，换句话说，MRD阳性还是不能确定已经复发。
第三，越来越多的病友购买后才明白MRD并非一锤子买卖，而是需要长期、定期的抽血检测，那么在这个过程中由于每次血样的不同，结果必然出现波动，比如这次检测到这几个突变，下次检测到那几个，或者干脆下次全阴性，好比在河里捞鱼，每次的结果也会不同。
那么，问题来了，如果连续几次检测中只有某一次结果阳性，这种情况代表什么呢？或者说这种情况与长期连续阳性结果的情况相比，复发风险差多少，两者的处理方式相同吗？又或者说，当我第一次MRD阳性后，我是应该继续观察下一次结果，还是马上开始干预呢，会不会不干预下次也能变阴性呢？
从以上三个方面，不禁让人怀疑单次MRD结果对下一步行动的指导价值与参考意义。
02MRD阴性又意味着什么？
还是先说结论，MRD阴性也并不代表安全，或者说单次MRD阴性结果也无确定含义，仍需结合CT、核磁，乃至PET-CT等影像学检查评估。
首先还是从定义出发，既然《共识》规定了何谓阳性，自然与之相反的情况就是阴性。检测不到突变不必说肯定是阴性，但还有两种情况：
[*]检测到I-III级突变以外的基因突变；
[*]检测到丰度低于0.02%的I-III级突变；
第二种情况在现实中较难出现，但第一种——“检测到非I-III级突变却被判定为MRD阴性”的案例我已经遇到2个了，这种定义上的“MRD阴性”其代表的意义是否等同于完全未检测到突变的MRD阴性，还是说有潜在威胁只是目前并未明确？毕竟非I-III级突变也有可能是来源于癌细胞，或者肿瘤DNA的嘛。
第二，还是老生常谈的问题，哪怕MRD产品都宣传测序深度高达30000x，但根据已发表的研究数据，我们知道它还是避免不了假阴性（即“漏检”），且发生率较平常血液基因检测没有太大差异，均在30%左右。想理解这个现象其实不难，两点——“巧妇难为无米之炊”与“捞鱼理论”，哪怕你用再密的网，也存在捞空的可能，而假如真的“捞空”，那后续检测参数设置的再高也不可能凭空变出样本来检测。
有病友可能意识不到MRD遇上“漏检”意味着什么？那我再说的明白些，既然是“漏检”，那就是说实际有基因突变却没有检测到，也就是说当次MRD结果本应是阳性却被误认为阴性，如此意味着某一次的“MRD阴性”并不一定是真的阴性；或者浅显一些，在一条河里捞鱼，某一网没有捞到鱼，并不能够反推认为河里没有鱼。那么我们有什么办法验证单次阴性结果是否为“漏检”呢？可惜，没有。
第三，这是个经常提及却经常被忽视的问题，由于血脑屏障的存在，外周血检测到的突变情况不一定能反应脑部情况（相关研究数据请点击阅读《脑转移的NSCLC该如何选择样本？》），并且在吴一龙教授发表的MRD研究中也提到了MRD的这一重大缺陷，也就是说MRD阴性也不代表绝对安全，还存在脑转移的可能。
03MRD究竟是什么，怎么做？
虽然在之前的文章里将MRD与ctDNA相提并论，但我发现还是有很多病友没能理解MRD究竟是什么检测、怎么操作。
在这就更直接的说吧，MRD只是名字不同，实际也只是定期抽血做基因检测，用的同样是NGS二代测序技术，检测的基因范围也与普通全基因Panel类似，也同样包括EGFR、ALK、TP53、KRAS等常见肿瘤相关基因，区别是提升了测序深度以及报告解读的方向，不再关注是否检测到靶向突变和能否指导靶向药使用，降级为只关注有无检测到I-III级基因突变，至于其具体意义不再重点关注。
04MRD有哪些不足？
除了上面可谓说烂了的不完善之处，MRD作为随访指标本身也存在不足，我采用最为病友熟知的肿瘤标志物与之对比说明。
以往通过随访肿瘤标志物（CEA、CA199等等）的数值波动了解病情变化，但具体上升多少与肿瘤实际增大多少、转移灶增加几个并没有直接联系；与之相同，MRD阳性结果的丰度增加与病情进展也无明显相关性。
肿瘤标志物种类众多，部分病友随访中每次变化的肿标不同，有时可能CEA变化，有时可能又是其他指标变化；与之相似，MRD阳性结果也可能出现这次检测到TP53突变，下次检测到其他突变，或者丰度变化不同的情况；
肿瘤标志物的波动无法提示是出现转移，还是原发灶增大；与之相似，MRD阳性结果乃至波动也无法准确提示是原发灶变化还是出现新增转移，以及转移灶数量，并且对脑转移监测能力差；
有一部分病友被称为“肿瘤标志物不敏感”人群，因为他们的肿标变化与CT影像并不同步，甚至长期处于正常范围，对于病情监控能力较差；与之相似，MRD也可能遇到类似情况，主要由血液基因检测的“假阴性”影响，30%的概率，有可能在随访过程中随机造成某次检测漏检，与CT等影像不符。肿瘤标志物与MRD的相似处
1、随访指标，不能替代CT、核磁等影像学确定；
2、波动高低与病情是否进展不一定存在直接联系；
3、即便属于“敏感人群”，肿标与MRD的波动幅度均不能提供原发灶进展幅度、转移灶数量及位置等具体信息，仍需CT、核磁等确定；
4、也存在部分“不敏感人群”，指标变化不能准确提示病情发展情况；
5、不一定反映脑转情况；
05如何理解MRD可以预测复发？
如果问MRD为何一经推出就能牢牢抓住病友们的心，主要原因还是在于各类宣教中关于“预测复发”的报道，这点无疑是绝大部分术后患者心中的痛点，毕竟没有人不担心复发的问题，那是否真如宣传中所言呢？
首先还是讨论“提前”这个问题，MRD在“提前发现”这件事上确如宣传所言吗？我们看一组数据，来自于2021年高树庚教授发表的研究，从研究中筛选了24名确认复发的患者，分析CT确认复发与MRD阳性的时间先后关系。
图示不易看懂，我简单解释一下，纵轴为时间轴，从下往上是从研究开始到随访确认复发的时间；横轴是两种随访技术，一项为CT，另一项为MRD检测；红点为CT确认病灶进展或新增的时间点，蓝点则为首次MRD阳性检出时间点，同一个患者的结果由线段相连。各位理解了图例，那就能看懂此图的内容，相连的红点与蓝点中，若红点高于蓝点即表明CT发现复发的时间落后于MRD；若红点低于蓝点即表明CT提前于MRD发现复发；若两者持平则基本同时发现。
以此判读图示，可以发现多数MRD阳性出现在CT确认复发前，但是有些提前近300天，有些仅提前几十天，提前预测的时间并不固定，除此以外还有近1/4的病人是CT先发现而MRD滞后的。个人将这所谓“提前预测”不恰当的比喻成算命先生的批言，先撂下一句话“会复发”，至于应不应验、什么时候应验看运气，别忘了除了这24人以外，还有MRD阳性截止研究结束还未复发的患者。
一篇研究的结论可能有失偏颇，我们再看一项来自吴一龙教授的研究。与前一篇的分析思路不同，选取47名随访确认复发的患者，记录其从开始至复发的MRD情况及用药情况。横轴为随访跟踪时间，红点为MRD阳性，白点为MRD阴性，短竖为发现复发，三角为脑转移。
可以看到有6名患者直至发现复发或脑转移为止，MRD结果都为阴性；其余41名患者中，有部分在随访期间MRD保持阴性，仅复发同时发现MRD阳性（黄色框标出）；有部分是某次随访MRD阳性，随后直至复发均为MRD阴性（蓝色框标出）且间隔有长有短；有些在MRD阳性后采取治疗却复发很快（棕色框标出），有些未采取处理却仍保持近一年才复发（红色框标出）。
虽然通过各类研究的统计学结果中MRD阳性与复发有相关性，可其内的每个案例差异巨大，仅凭借单次，甚至连续几次MRD阳性也难以确认是否复发、难以预测未来多久会复发。从另一个角度出发，虽然两篇文献的主要随访指标都是MRD，也在探讨MRD与复发的关系，但无论哪一篇文献其都是以CT等影像结果确认复发时间点，以此反推是否提前发现以及MRD阳性的风险高低。
06总结
综上所述，我们可以看到虽然MRD贵为当下最时髦的检测产品，甚至很多病友群内也在推荐用于术后监测，然而这款昂贵的检测产品仍有诸多不足，就连其最为核心的“提前预测复发”这项功能也有极大的随机性，无法真正脱离CT、核磁等影像学检查，或者说其每次的结果到底代表何种含义还需要从CT、核磁等结果反推。
MRD不仅昂贵且非一锤子买卖，用于随访的话，若购买次数内未发现复发，或需长期反复购买，长此以往是一笔不小的开支。各位应冷静思考，结合自身家庭经济条件，不要因一时的焦虑与恐惧，或别人做了我也要做的莫名攀比心理而冲动消费，更不能将之视为取代CT、核磁等检查的救命稻草，避免购买之后发现检测结果不能回答困惑、不能缓解焦虑而更加懊恼。
当然，经济条件足够优越的家庭想增加一项潜在的参考与随访指标，那长期监控也没什么问题，只是提醒一下不能将MRD结果作为主要标准，重心仍在CT与核磁检查的结果上。
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太客气太婉转太啰嗦了，简单点，商业化的MRD就是智商税，在追补两枪：
1、商业化的MRD检测灵敏度不够，查不出来就是阴性的，即使查出来阳性，那你早知道与晚知道有什么区别吗？如果你提前查到预测出来了，能不能带来革命性的变化，改变命运呢？显然做不到。不改变命运，患者的心情是宁可不知道。
2、咱们的MRD看上去热闹的很，都是商业化的炒作。有真正的MRD吗，有三期的随机临床试验吗，什么都没有。目前为止，跨世纪的最伟大的杰出的肺癌学者查尔斯旺顿的MRD研究做到一半停了，做不下去了。全世界所有的关于MRD的研究都处在探索的过程之中。一大堆的商业公司说我给你MRD，这个真的有价值吗？
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