基因检测共识解读分享
本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-16 13:32 编辑第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略
共识一
对三代EGFR-TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强MRI来排除脑转移；血清学肿瘤标志物如CEA、SCCA和CYFRA21-1等可用于辅助评估疾病进展，NSE和ProGRP可用于辅助评估NSCLC是否发生SCLC转化；ctDNA或CTC动态监测可辅助提前预判NSCLC进展可能（共识级别：1A）。
解读：针对使用三代EGFR-TKI疑似发生耐药的患者，可根据RECIST 1.1标准，对已知或高危疾病部位进行CT检查评估。同时，为排除无症状脑转移，建议首选脑部增强磁共振成像（MRI）进行评估。如果不能进行脑部增强MRI检查，可选择脑部增强CT，不推荐PET扫描用于常规复查或评估是否存在脑转移，也不推荐常规使用骨扫描。当患者出现症状恶化或新发症状时建议及时进行影像学检查评估。在三代EGFR-TKI治疗过程中，可借助ctDNA或CTC动态监测评估治疗疗效，相比影像学或肿瘤标志物更早发现耐药，并有助于临床医师判断耐药机制，及时调整新的治疗方案。
共识二
原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制（共识级别：1A，见表2、3）。
共识三
获得性耐药在第三代EGFR-TKI一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制（共识级别：1A）。
共识四
解读广谱分子检测检测范围包括但不限于ALK重排、BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变、HER2突变及扩增、MET扩增及蛋白过表达、PIK3CA突变、NTRK 1/2/3基因融合、RET重排和ROS1重排等；基于新药临床入组筛选或转化研究需求时，探索应用全外显子和／或全转录组检测。NSCLC向SCLC的组织学转化以及上皮⁃间质转化（EMT）也是第三代EGFR-TKI获得性耐药重要机制之一，建议在疾病进展时行组织活检以排除SCLC等组织学转化。
广谱分子检测检测范围包括但不限于ALK重排、BRAF突变、EGFR突变、KRAS突变、HER2突变及扩增、MET扩增及蛋白过表达、PIK3CA突变、NTRK 1/2/3基因融合、RET重排和ROS1重排等；基于新药临床入组筛选或转化研究需求时，探索应用全外显子和／或全转录组检测。NSCLC向SCLC的组织学转化以及上皮⁃间质转化（EMT）也是第三代EGFR-TKI获得性耐药重要机制之一，建议在疾病进展时行组织活检以排除SCLC等组织学转化。
共识五
对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗（SBRT）（共识级别：1A）。
解读寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶。对于出现肺部寡进展的患者，若患者全身情况允许，经临床评估后，可选择胸腔镜下微创手术切除病灶，手术方式多采用楔形切除。同时可将完整切除的肿瘤组织送至病理科进行组织检查及再次基因测序，以明确是否存在病理类型的转化及基因突变状态有无改变。对于全身状况差无法耐受微创手术的患者，推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部放疗或消融治疗。
共识六
对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR-TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗（共识级别：1A）。
解读EGFR-TKI加量治疗：对于经奥希替尼80mg剂量治疗后发生颅内进展的患者，在颅外病灶稳定且没有再次基因检测的情况下，可以考虑增加奥希替尼剂量至160mg，尤其是病灶累及脑膜时。
共识七
对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR-TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验（共识级别：1A）。
注：治疗方案仅供参考，具体如何治疗请遵医嘱！
共识八
第三代EGFR-TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和/或全身骨扫描。对于再次获得完全缓解的患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略（共识级别：2A）。
三代 EGFR -TKI 耐药后策略总结如下: 在临床实践中，要根据患者的临床进展模式和耐药机制来综合考虑，在特定情境下考虑最优治疗。
有任何三代EGFR-TKI耐药相关的问题都可以在下方留言，共同探讨！
【参考文献】
李咏生等，第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，中华肺部疾病杂志（电子版），2023年4月第16卷第2期.
本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-10 18:41 编辑
晚期驱动基因阳性 NSCLC 到底能不能免疫治疗，哪些驱动基因阳性可以免疫治疗呢，最新专家共识来解惑/color]
随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性 NSCLC 带来新希望。因此，近期中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组联合制定并发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）》，为晚期驱动基因阳性 NSCLC 免疫治疗提供临床应用指导。
一、初治 EGFR 敏感突变患者
临床前研究和临床标本检测结果均提示 EGFR 突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，初治 EGFR 敏感突变人群从 ICIs 治疗中获益的理论基础不足。早期多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括 ICIs 单药、ICIs 联合化疗和 ICIs 联合 EGFR-TKIs 等三类模式，在初治 EGFR 敏感突变患者中应用获益均有限。
二、耐药的EGFR突变患者
EGFR-TKIs 在治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者中显示出突出的疗效，然而几乎所有患者最终都会发生耐药。然而，对于耐药的 EGFR 突变患者现有临床治疗手段疗效有限，亟需探索新的治疗手段。
多项研究结果显示，EGFR-TKIs 治疗后肿瘤组织标本的 TMB 水平上调，肿瘤细胞 PD-L1 表达显著上调，PD-L1 高表达患者较 PD-L1 低表达患者的 CD8+ TILs 密度显著升高。
EGFR-TKIs 耐药 NSCLC 的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。
多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括 ICIs 联合化疗和抗血管生成治疗、ICIs 联合化疗、ICIs 联合抗血管生成治疗以及 ICIs 单药在 EGFR-TKIs 耐药晚期 NSCLC 患者中的应用，为耐药 EGFR 突变 NSCLC 患者的免疫治疗提供了有效的证据和指导。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065. 本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-10 18:49 编辑
三、初始ALK 融合患者
ALK 融合是 NSCLC 重要的致癌驱动因子之一。ALK 融合基因变异比较少见，ALK 融合在我国 NSCLC 中的发生率约为 5.6%，其中腺癌的发生率为 6.6%～9.06%。
相关研究显示，ALK 融合患者的 TMB 水平最低，提示 ALK 融合肿瘤免疫原性较低，以及 TME 缺乏肿瘤浸润淋巴细胞等特征提示患者从 ICIs 治疗中获益的可能性低。
多项早期研究探索了 ICIs 和 ALK-TKIs 联合使用的疗效与安全性。结果显示，ICIs 和 ALK-TKIs 联合应用与和 EGFR-TKIs 联用的结果相似，疗效提升有限，且在多种联合方案中均观察到安全性风险显著增加。
四、耐药的ALK 融合患者
ALK-TKIs 治疗对免疫微环境的调控存在复杂性，且可能进一步降低肿瘤免疫原性。而耐药的 ALK 融合患者接受 ICIs 治疗的循证医学证据也有限，因此对于是否使用 ICIs 治疗未达成一致性结论，需要进一步积累循证医学证据。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065 本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-10 18:49 编辑
五、KRAS突变——推荐免疫联合化疗
KRAS 属于 RAS 基因家族，是 NSCLC 常见的致癌突变基因之一。NSCLC 中 KRAS 基因突变在西方人群中更为常见，发生率为 20%～30%，而在中国患者中为 8%～10%。KRAS 突变常发生于其编码蛋白的第 12（G12）、13（G13）和 61（Q61）位氨基酸对应的密码子，其中 G12C 突变最为常见，约为 42%。
临床样本检测结果显示，KRAS 突变患者具有较高的 TMB、PD-L1 表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平；提示 KRAS 突变与肿瘤免疫原性高及炎症性微环境相关，患者可以潜在地从 ICIs 治疗中获益。多项探索 ICIs 单药治疗或联合治疗用于晚期 NSCLC 一线或后线治疗的Ⅲ期临床试验中，均纳入了 KRAS 突变的患者，回顾性分析显示，KRAS 突变晚期 NSCLC 患者可从 ICIs 治疗中获益。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065. 六、BRAF突变-免疫治疗获益
BRAF 基因突变在欧美肺腺癌患者中的发生率约为 2%~3%，在中国肺腺癌患者中约为 1%~2%，其中最常见的突变位点为 V600E 突变，约占 50%。
目前达拉非尼联合曲美替尼用于 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 一线治疗适应证已在国内获批，II 期临床研究结果显示，ORR 为 64%，中位 PFS 为 10.9 个月，而伴有 BRAF 非 V600E 突变的 NSCLC 患者暂无有效的靶向治疗药物，治疗需要参考驱动基因阴性 NSCLC。多项基础和临床研究探索了 BRAF 突变患者免疫微环境特征及免疫治疗临床疗效。
基于临床样本检测结果显示，BRAF 突变患者具有较高的 TMB 和 PD-L1 表达水平。BRAF 特别是 BRAF 非 V600E 突变与肿瘤免疫原性高和炎症性微环境相关，可潜在地从 ICIs 治疗中获益。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065.
本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-13 18:22 编辑
七、其他基因突变（ROS1、RET、MET、HER2）-免疫治疗是否获益需要进一步临床数据验证-
对于伴有其他少见突变如 ROS1、RET、MET 或 HER-2 突变的患者，如果靶向药物可及应优先使用靶向治疗，靶向治疗耐药后条件允许的情况下应进行再次活检，以了解肿瘤和微环境的变化。
对于靶向治疗耐药后或靶向药物不可及的情况，治疗决策需综合考虑。目前，这些少见突变患者接受免疫治疗的医学证据有限，是否推荐使用 ICIs 治疗未达成一致性结论，有待更多临床研究提供依据。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065. 八、免疫治疗反应管理
伴有高危风险的患者使用免疫治疗应谨慎，需要多学科评估与密切监测。EGFR-TKIs 或 ALK-TKIs 与 ICIs 联用存在很高的安全性风险，故不推荐同时使用。
EGFR-TKIs 和 ICIs 序贯使用需要关注洗脱期，以避免 EGFR-TKIs 与 ICIs 可能的叠加不良反应，洗脱期的设定需要考虑前序药物的半衰期、器官功能恢复情况及疾病进展病情况，平衡治疗安全性与疗效获益（推荐程度：一致推荐）。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022 版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44（10）: 1047-1065. 本帖最后由 基因检测小助手 于 2023-11-16 14:15 编辑
临床实践中，靶向治疗耐药后再次活检的进行基因检测已成为大家共识。 RET、ROS1、ALK、FGFR、NTRK融合可能是接受特定靶向药物（如 EGFR TKI）的 NSCLC 患者在治疗后发生获得性耐药的重要机制之一，并且融合变异类型多样，因此对于发生靶向治疗耐药后需要检测潜在耐药机制的患者，共识建议使用高通量方法（如二代测序）检测包括融合基因在内的基因变异。
非小细胞肺癌中主要的融合基因及获批药物有哪些
指南推荐ALK基因如何检测呢？
ALK 融合的变异频率和常见融合伴侣上图，其融合断点多位于ALK基因第19号内含子或外显子，因此保留了 ALK 的整个酪氨酸激酶结构域（始于第20号外显子）。ALK融合已发现多种融合伴侣，最常见的EML4‑ALK融合目前已报道 有20多种变体亚型 ，其中 60%以上的EML4‑ALK 融合亚型为变体 1（EML4 第 13 号外显子与 ALK 第 20 号外显子融合）和变体 3（EML4 第6 号外显子与 ALK 第 20 号外显子融合），不同EML4‑ALK亚型的患者TKI治疗的疗效可能会存在差异。ALK 融合检测推荐使用 Ventana‑D5F3 IHC、FISH、qRT‑PCR和二代测序方法 。 其中 ，Ventana‑D5F3 抗体 IHC 在肺腺癌患者中的灵敏度
和特异度高，但该检测用于低分化癌、神经内分泌癌和鳞状细胞癌时可能出现非特异性着色，疑似阳性结果需要通过其他方法验证。另外，ALK选择性转录起始（alternative transcription initiation）亦可导致 ALK IHC 阳性表达，且此类患者能够从 ALK TKI 中获益检测技术多无法准确检出 ALK 选择性转录起始，需要经过优化的二代测序或NanoString才能明确。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会，中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会，国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）. 中华病理学杂志 2023 年6 月第 52 卷第 6 期
基因检测小助手 发表于 2023-11-16 14:14
临床实践中，靶向治疗耐药后再次活检的进行基因检测已成为大家共识。 RET、ROS1、ALK、FGFR、NTRK融合可能 ...
融合基因检测的推荐方法及流程有哪些
推荐意见9：基于靶点基因变异全面检测的必要性及平台的适用性，晚期初治NSCLC患者应通过二代测序或qRT‑PCR进行包括融合基因在内的多基因检测（强烈推荐）。
推荐意见10：靶向治疗耐药后再次活检的患者建议使用二代测序同时检测多种基因变异（推荐）。
推荐意见11：术后诊断为浸润性腺癌的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者建议通过IHC检测ALK融合，或通过qRT‑PCR或二代测序进行多基因检测（推荐）。
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【参考文献】中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会，中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会，国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）. 中华病理学杂志 2023 年6 月第 52 卷第 6 期
非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，而RET融合突变作为肺癌的一种罕见驱动突变，与肺癌不良预后显著相关，所幸目前已有多款针对RET融合突变的药物获批于临床诊疗并且治疗效果显著。
检测时机
检测方法
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参考文献《中国非小细胞肺癌RET融合基因临床诊疗专家共识》
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