与癌共舞小助手 发表于 2018-12-7 06:48:01

基因编辑预防艾滋病,癌症治疗也可以!

基因编辑预防艾滋病,癌症治疗也可以!




前段时间基因编辑婴儿闹得沸沸扬扬,人尽皆知,改变一段序列就可以预防艾滋病,那这种方法是否可以用于其他疾病治疗呢?众所周知,癌症是一种“基因病”,原癌基因和抑癌基因的突变导致细胞癌变,增殖失控。如果修改癌症患者的基因是否可以永久解决这个问题呢?实际上,经过近30年的研究历程,基因编辑手段已经初步应用于癌症治疗方面。

1CAR-T细胞疗法

CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。

正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。1989年“嵌合抗体”的概念首次被提出,经过近30年的发展,直到2017年8月30日,首个CAR-T疗法(诺华公司的Kymriah)才被批准上市,用于治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病(ALL)患者。

2治疗流程

一个典型的CAR-T治疗流程,主要分为以下几个步骤:

1.分离:从癌症病人身上分离免疫T细胞。

2.修饰:用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体,也即制备CAR-T细胞。

3.扩增:体外培养,大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。

4.化疗:在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理;

5.输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

6.监控:严密监护病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

整个疗程持续3个星期左右,其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期,花费时间较长。

3疗效

这种疗法目前主要应用于淋巴瘤、白血病等非实体瘤。当初接受这个治疗的第一位孩子Emily都已经5年未出现肿瘤复发。



在复发型/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病(ALL)儿童和成人患者方面,诺华的CTL019在一项Ⅱ期临床试验ELIANA中的中期分析结果显示,83%的患者经CTL019治疗后3个月内,实现了完全缓解,6个月完全缓解率为75%,12个月完全缓解率为64%。

在复发性/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)方面,CTL019在一项Ⅱ期临床试验JULIET的中期分析结果显示,在接受治疗的3个月后,患者的总体缓解率(ORR)为45%,其中完全缓解率(CR)为37%,部分缓解率(PR)为8%。

在非霍奇金淋巴瘤方面,Kite公司的KTE-C19在一项Ⅲ期临床试验ZUMA-1中显示,接受单次KTE-C19输注的101例患者中,82%的患者肿瘤缩小了一半。一次输注6个月后,疾病缓解率为41%,完全缓解率为36%。

在多发性骨髓瘤方面,西安交大第二附属医院赵万红教授在2017年ASCO大会上报告了一项CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验。35例多发性骨髓瘤患者中33例(94%)在接受靶向B细胞成熟蛋白(BCMA)的CAR-T疗法后,全部出现临床缓解,其中33例骨髓瘤患者(94%)在接受CAR-T细胞注射后2个月内,获得完全缓解或效果很好的部分缓解。19例随访时间超过4个月的患者中,14例(74%)达到了完全缓解,1例患者部分缓解,4例为非常好的部分缓解。此前,国内的解放军301医院的报道的CAR-T CD19、CD20及CD30三项疗法,在急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤的三项的I期数据,也显示了疗法的安全性、可行及有效性。

在慢性淋巴性白血病(CLL)方面,CAR-T疗法治疗14例复发性难治性CLL患者的初步试验结果显示,平均随访19个月后,患者总体有效率为57%(8例),其中4名患者完全缓解(29%),4名患者部分缓解,患者完全缓解并且没有出现复发的平均时间为40个月(范围21~53个月)。

4副作用

尽管CAR-T细胞疗法疗效惊人,同样,副作用也远超常人的想象。

2016年7月,Juno公司的JCAR015就因在治疗20多位难治性复发性急性白血病成人患者的Ⅱ期临床试验中出现了3例患者脑水肿而死亡的事件被FDA叫停,Kite家的KTE-C19去年4月底也出现了1例患者死亡,这些都使公众开始担心CAR-T细胞疗法的安全性。

一部分患者死亡的原因就是细胞因子风暴(多种细胞因子迅速大量产生的现象),严重细胞因子风暴的发生率为25%-53%,它会使患者出现高热、流感症状。

脑病的发生率为25%-47%,它会造成患者抽搐、不会说话,并出现暂时的意识混乱。B细胞发育不全的发生率为100%,能造成患者反复出现感染。CAR-T细胞疗法其它相关的不良反应还有乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、肾功能衰竭等。

虽然CAR-T疗法副作用发生如此频繁,但是对细胞因子风暴目前已有相应的治疗措施,但是对脑病和B细胞发育不全这两种副作用,目前还没有更好的提前预测以及应对的办法。

除了CAR-T疗法可能产生严重副作用以外,还有一个问题就是缓解持续时间有限,仍然可能短期内复发。Juno公司的一项Ⅰ期临床试验曾显示,JCAR015治疗急性白血病,完全缓解率虽然达到了87%,但是这87%中有60%随后会复发,活过6个月的患者只有59%。所以尽管目前公认在临床研究中,该疗法可达到70-90%的完全缓解率,但是完全缓解并不是治愈!

5高额费用
CAR-T细胞治疗是个体化的治疗,需要每个患者单独制备,成本高昂。根据《JAMA Oncology》上的数据,诺华公司CAR-T疗法(Kymriah)总费用为51.0963万美元,吉利德公司CAR-T疗法(Yescarta)的总费用为40.2647万美元。然而,这只是一个保守的估价,并且被一些业内人士认为远远低于实际总费用。因为临床试验中接受Kymriah治疗的患者中近一半(44%)需要在重症监护室中进行CRS治疗(细胞因子释放综合征),这种副作用的管理成本可能在20万美元以上。对于一个普通家庭来说,这绝对是天价,患者家庭难以承受是不争的事实。

6国内现状
CAR-T疗法成为癌症治疗的热点之后,国内很多细胞治疗公司也立马上了CAR-T疗法的临床试验,甚至有些已经开始收钱为患者“治疗”了,范围甚至不限于血液肿瘤,各种实体瘤都可以治疗,但确实也有很多医院及公司在做临床试验。因为公司太多,鱼龙混杂,如果要参加临床试验应该仔细甄别。




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