致死率极高的免疫检查点抑制剂相关心肌炎，你需要知道！
作者：张攀攀
免疫检查点抑制剂（ICIs）虽然给肿瘤患者带了长期生存的希望，但是伴随而来的是免疫治疗药物对各个器官的免疫毒性，特别是致死率极高、发病隐匿而迅速的免疫检查点抑制剂相关心肌炎给医生和患者带来了严峻的挑战，今天就跟大家讲一讲“令人生畏”的ICIs相关心肌炎。
首先分享一个真实病例，让大家感受一下ICIs相关心肌炎的凶猛。
一位70岁肺腺癌女性，基因突变野生型，PD-L1表达60%，帕博利珠单抗单药治疗一个月，患者外出检查回来后突然意识丧失，呼叫无应答，没有自主呼吸，氧饱和降到75%，心率升至180次/分，血压测不出，心电监护显示室速、室颤心律。迅速开展抢救4分钟后，患者有了缓慢心率，7分钟后睁开了眼睛，也有了自主呼吸，11分钟后可以进行简单交流。暂时把患者从死亡边缘拉了回来。但是这位以前没有心脏病、高血压、糖尿病病史的老人，为什么会突然出现心源性猝死呢？经过一系列的评估和检查，高度怀疑ICIs相关心肌炎。
一ICIs相关心肌炎发病特点
ICIs相关心肌炎发生率在0.06%-3.8%，严重的心肌炎发生率约0.09%，中位发病时间为30-65天，大多数发生在用药后3个月内。免疫检查点抑制剂联合治疗比单药治疗发生率高，PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4抑制剂更易出现心肌炎或心包疾病，而肺癌患者似乎更容易出现心肌炎和心包受累。既往有心衰、冠心病、糖尿病或者年龄大于80岁老人出现心肌炎的概率更大一些。
二ICIs相关心肌炎临床特点
1. 临床表现：没有特异性而且很隐匿，极易被忽视，特别在免疫治疗使用初期，ICIs相关心肌炎误诊率极高。典型ICIs相关心肌炎症状包括胸痛、乏力、心慌、气短等，逐步发展成活动时呼吸困难、下肢水肿等心衰的表现，甚至出现心源性休克或心脏骤停。
2. 临床检查特点：
[*]心电图：90% ICIs相关心肌炎会出现心电图异常，表现为各种快慢心律失常，QT间期延长，ST段改变等。
[*]心脏生物标志物：当心肌受到损伤后，会释放一些信号蛋白，我们将这些蛋白称为心脏生物标志物，包括心肌损伤标志物（肌钙蛋白，肌红蛋白，肌酸激酶，乳酸脱氢酶等）及心衰标志物（BNP 和NT-proBNP）。90% ICIs相关心肌炎会出现肌钙蛋白(cTn)升高，其他的心肌损伤标志物也会升高，但是与心肌梗死的患者升高特点不一样。70%患者出现BNP的升高。
[*]超声心动图、心脏核磁共振：心肌损伤后影响心脏的收缩和心肌运动，可以通过超声心动图和心脏核磁共振评价心脏结构和心肌运动情况，患者会出现左室射血分数下降，节段室壁运动，心腔扩大等改变。
在分享的案例中，这位患者心肌酶升高，BNP从正常迅速升到2000ng/ml，心电图表现心率减慢，QT间期延长，超声心动和心脏核磁都提示心脏室壁运动减弱。综合上述表现，我们高度怀疑ICIs相关心肌炎。
三ICIs相关心肌炎诊断及评估
接受免疫治疗的患者如果出现胸痛、心慌、气短、下肢肿的症状，一定要到心内科专科进行心电图、心脏生物标志物及超声心动图或心脏核磁检查。通过鉴别诊断，排除其他原因导致的心肌损伤后，如果高度怀疑ICIs心肌炎，则要暂缓免疫治疗。
四ICIs相关心肌炎分级及治疗
大部分ICIs相关心肌炎都需要暂停免疫治疗，同时开始激素治疗。心肌炎的分级和治疗一定要在心内科医生或者多学科诊疗团队共同会诊下进行。患者能做的事情就是“绝对卧床休息”。糖皮质激素是ICIs相关心肌炎首选和核心治疗方案，轻型心肌炎如果激素治疗3-5天不佳，则需联合其他免疫调节药物；重型心肌炎患者如果大剂量激素冲击24小时仍无改善，则需联合其他免疫调节药物。
五ICIs相关心肌炎后免疫治疗重启问题
任何程度的ICIs相关心肌炎在未彻底治愈前，都不能重启ICIs治疗；现阶段临床数据尚不明确治愈后能否重启ICIs治疗，但是对于G2级以上心肌炎通常建议永久性停止免疫治疗。
六ICIs相关心肌炎的预防
ICIs相关心肌炎可以使用激素预防吗？答案是不可以。预防性使用激素会导致免疫治疗的疗效下降，对于这种来势汹汹的不良反应，我们能做的就是早发现，早治疗。
所有接受免疫治疗的患者都要完成以下基线检测及随访检测，特别既往有心脏病的患者，治疗前一定要评估心脏功能;对于免疫治疗启动后的患者，更应该密切监测心脏功能。
如果患者在免疫治疗一个月内出现急性冠脉综合征、急性心衰，急性肺栓塞等症状，要等病情稳定后再启动ICIs。
ICIs相关心肌炎是高致死性的不良反应，不论是医护人员还是患者家属都应该高度重视—做到早认识、早发现、早诊治，进而减少严重心肌炎的发生。
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