无进展生存延长超12个月，这种药物让乳腺癌患者活得更好！

在乳腺癌中，HR+（激素受体阳性）+、HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）是最常见的亚型，约占中国乳腺癌患者的60%。

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虽然HR+、HER2-乳腺癌相对预后较好，但由于中国乳腺癌筛查和早期确诊还不成熟，许多患者确诊时就已经存在远处转移，属于晚期肿瘤，通过治疗也不容易实现长期生存。

除维持或提高患者的生活质量外，PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）是其治疗的主要目标。近年来，CDK4/6抑制剂（细胞周期素依赖性激酶抑制剂）成为冉冉升起的抗癌新星，使得HR+、HER2-晚期乳腺癌迈入靶向治疗时代。

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CDK4/6是细胞分裂周期的关键调节因素，能够驱动细胞分裂。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

哌柏西利是全球首个上市的CDK4/6抑制剂，能够显著地抑制ER+(雌激素受体阳性）乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。

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在一项II期临床研究PALOMA-1中证实，在ER+（雌激素受体阳性）、HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，与来曲唑单药组相比，哌柏西利联合来曲唑明显延长中位PFS，两组中位PFS分别为20.2个月和10.2个月，亚组分析显示PFS优势在所有亚组中均保持一致。联合组的中位OS虽然没有统计学差异，但在数值上也延长了3个月(分别为37.5个月和34.5个月)。另外，联合组较单药组的中位至后续化疗时间也明显延长了9个月。

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PALOMA-2为PALOMA-1验证性III期研究，旨在确认和完善哌柏西利联合来曲唑治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性数据。

PALOMA-2研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分组至哌柏西利联合来曲唑治疗组或安慰剂联合来曲唑对照组。研究主要终点是由研究者评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率、临床获益、患者报告结局及安全性。

结果显示哌柏西利联合来曲唑较安慰剂联合来曲唑在晚期一线治疗中明显延长中位PFS达13.1个月，两组分别为27.6个月和14.5个月，并且联合组在所有的亚组中均保持了PFS的优势，至后续化疗时间也明显延长了10.5个月，两组分别为40.4个月和29.9个月。在临床缓解率(ORR)和临床获益率(CBR)方面，联合组的ORR达55.4%，CBR可达84.3%。

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2022年6月5日ASCO公布了PALOMA-2的总生存数据，结果显示，中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，哌柏西利组为13%。哌柏西利组和安慰剂组中位总生存（95%置信区间）分别为53.9个月和51.2个月。哌柏西利组对比安慰剂组，数值上显示出一定程度的总生存延长，但未达到统计学差异。

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OS亚组分析显示，多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。但结合删失数据比例可以看出，在哌柏西利组和安慰剂组数据缺失比例均衡的亚组中（如：ECOG评分1～2，无疾病间期>12个月，辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移的患者）其风险比值显示出哌柏西利联合来曲唑联合治疗较安慰剂联合来曲唑更加获益。

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排除无法随访患者的事后敏感性分析显示哌柏西利组和安慰剂组的中位总生存（95%置信区间）分别为51.6个月和44.6个月。

PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是该人群实验组和对照组失访比例相似），哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为64个月和44.6个月。

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安全性与之前报道的一致，哌柏西利联合来曲唑组最常见的不良事件是中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、关节痛、疲乏感、恶心和脱发。最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少，未观察到新的不良事件。

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综上所述，在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究结果无进展生存延长超过12个月，次要研究结果总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。最常见AE为中性粒细胞减少。在无疾病间期>12个月的患者中，联合分析显示这部分患者总生存获益明显。

PALOMA-2的OS阴性结果并不能否定哌柏西利在生存上的获益，其失败原因与耐药人群的纳入、数据缺失、统计学分析方法选择密切相关。CDK4/6抑制剂时代仍需继续。哌柏西利如何冲破重重障碍，让患者的生存获益更大，让患者的生存质量更好，这仍是临床医生未来需要面对的严峻问题。

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