【JCO】如何看待EGFR抑制剂诱发的皮疹？

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% s2 E3 C/ Y- S0 D/ o& B. i# Z; X3 z毫无疑问，EGFR-TKIs有EGFR突变的腺癌患者带来了巨大的获益，然而EGFR-TKIs诱发的皮疹亦是不可忽视的问题。
; u9 m: i: c8 n; D) Q& H; X毫无疑问，EGFR-TKIs给10%-15%的转移性非鳞状细胞肺癌白人患者的治疗带来重大突破，主要受益者是有EGFR突变的腺癌患者。在亚洲患者中，突变比例更是接近40%，这提示EGFR抑制剂与含铂方案化疗一样是至关重要的一线治疗方案。几个随机III期试验在IV期EGFR突变患者中比较一代靶向药（厄洛替尼或吉非替尼）和铂类药物的一线治疗效果，发现EGFR-TKIs安全有效--PFS大多集中在8.4（WJTOG 3405）-13.1（OPTIMAL）个月，OS在19.3（EURTAC）-39（WTOG）个月。两个III期临床试验（LUX-Lung 3和LUX-Lung 6）比较了二代EGFR抑制剂阿法替尼与化疗的疗效证实了靶向药物的安全性，PFS分别为11.1个月和11个月，OS分别为28.2个月和23.1个月。在常见突变的患者（del19和L858R）中，与化疗相比，阿法替尼在OS上有3个月的明显优势。然而EGFR-TKIs诱发的皮疹亦是不可忽视的问题。
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尽管TKIs有一定的毒性--主要引起1到3级皮肤毒性和中度腹泻，WTOG、IPASS和EURTAC试验均报道了由于不良反应（AE），TKI停药率分别达到16%、7%和13%。两个LUX-Lung试验也报道了6%和10%的停药率，但皮肤毒性反应（皮疹或甲沟炎）只占1%-2%。脂溢性皮炎样疹在EGFR-TKIs治疗中的发生率为50%-80%。最近的阿法替尼III期临床试验发现皮疹或痤疮同样是最常见的3级和4级不良反应（15%-16%）。慢性皮肤不良反应包括丘疹脓疱性皮疹（所谓的痤疮样皮疹）、甲沟炎、皮肤干燥、头皮异常及在皮肤和附属器结构上EGFR高表达导致的所有后果，其确切病理生理学机制不明。
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% y. X- F. {+ U, U- S+ L% W% L表皮萎缩、角化细胞成熟异常及角化不良也有被报道。皮肤炎症反应是由细胞因子和趋化因子的表达上调引起，其导致炎症细胞浸润至淋巴细胞、Langerhans细胞、巨噬细胞、肥大细胞和白细胞。中性粒细胞群也可诱发浅毛囊周围炎或化脓性毛囊炎。然而，微生物的作用仍存争议，虽然金黄色葡萄球菌可产生继发性聚集，皮肤癣菌感染诱发须癣（须疮）也已被报道，但早期皮疹和初始脓疱保持无菌。治疗方法以使用抗生素为基础，主要是口服四环素类药物及局部使用克林霉素。一些专家也建议治疗初期用抗炎药物，主要是局部用氢化可的松，做预防用药或在皮肤毒性发生时的治疗手段。
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Barbara Melosky等人报道了随机III期临床试验关于是否预防性治疗可以减少皮肤毒性的发生，延缓皮疹严重程度，提高生活质量，最终影响OS的实验结果。作者对皮疹发作（1级以上）积极治疗（反应性治疗）和直到3级毒性发生前无任何治疗（对照组）进行比较。各组招募50例进行实验，最初ASCO上的发表关注于3级皮疹的发生率，有显著的统计学差异，比较预防（皮肤毒性发生前）治疗组和对照组，分别达12%和28%（P = 0.045），或反应（皮肤毒性发生后）治疗组和对照组，分别为8%和28%（P =0.009）。然而，当考虑到主要目标时，目前论文明确指示阴性结果，因为对于任意级别，在任意三组间皮疹的发生率为82%-84%，无明显差异。虽然治疗皮疹较之于不治疗降低了严重皮疹的发生率，但它并没有解答关于系统的预防性治疗的作用这一最初的问题。此外，之前报道的可影响长期生活质量的低级别皮肤毒性对预防性治疗无效，这也显然是令人失望和意外的。进一步分析表明，与对照组相比，反应性治疗并没有显着延长皮疹最大毒性的作用时间（分别为12天和13.3天），而预防性治疗却显著延长了该时间（17.4天，P=0.014）。值得一提的是，对照组没有患者出现皮疹完全恢复到0级，证明现有的治疗方法的疗效有限，仅在3级毒性发作时使用。

虽然皮疹可能会影响患者的依从性，但3个治疗组无生存差异。该试验是在二线BR.21结果的背景下进行的，因此它可能反映出在EGFR野生型接受EGFR-TKIs治疗的患者身上疗效有限。EGFR突变的患者中可否观察到相同的生存结果还不能确定。一些报道表明，在EGFR突变患者中减少TKI剂量没有降低皮肤毒性，这反映了对于EGFR突变的肿瘤即使在较低的剂量时，靶向药物的疗效仍在持续。
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然而更令人费解的是，作者分析皮肤病生活质量指数时没有观察到差异。一些研究结果支持了治疗EGFR-TKI诱发的皮肤毒性时米诺环素的疗效--推迟了皮疹的发生并降低3级皮疹的发生率；然而，病人仍然没有感觉到他们的生活质量提高。方法问题或过度解释偏倚会产生这样一个明显的矛盾。首先，在这项试验中，患者每4周按计划接受肿瘤医师访视并用日记记录皮疹的发生。这可能导致接受反应性治疗的患者出现1级或2级皮疹后没有看医生，因为他们被要求“如果皮疹变得无法忍受再去看医生。”但这仍然影响生活质量，因此表明医患之间视角的不同。其次，在预防治疗组25%的皮疹发生率和其他两组50%的发生率这一最初的假设，显然高估了皮肤病治疗的疗效，因为任何级别皮疹的真正发病率超过80%。因此，试验可能不足以发现任何差异。此外，生活质量分析没有根据初始状态分层。总之，本试验未能在皮疹发生率上证明预防性治疗的优越性，虽然仅在最初皮肤病迹象出现时它确实提供了一些客观数据支持治疗的相对有效性。因此，理想的TKI诱导的皮疹的皮肤治疗仍然未知。

第三代酪氨酸酶抑制剂rociletinib（CO-1686）和AZD9291可能代表了另一种解决方案，因为它们对EGFR突变型有高度选择性，已报道其发生严重皮疹和痤疮的概率更低，在两个目前正在进行的I期临床试验中3级或更高的皮肤毒性发生率分别为0%和1%。迄今为止的第三代TKIs的经验表明它们将大幅度降低皮肤毒性。
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) i* [, U7 @, ]4 Z$ j参考文献：
( j1 P0 ~7 W4 ^) Z/ R! IPre-Emptive or Reactive Treatment of Cutaneous Rash Induced by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: Does It Matter? Published online before print December 28, 2015, doi: 10.1200/JCO.2015.64.7529

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