晚期肺癌最怕的转移！13个问题肿瘤专家权威解答来了丨答...

- A4 m- C% o& R: s. \7 c6 k, `答疑医生：钟巧凤医生
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整理者：阿狸，钱钱，张大喵，晓燕

; y2 M6 u* X4 n8 b审核：钟巧凤医生，鹰版
6 _- c9 ]4 K. ?& ]3 }3 }
- C1 i& _: L1 u8 \* f编者按：由于群内答疑时病友提供的资料不是很全面，所描述的与实际病情很可能有差异，所以群内答疑的医生只是根据现有掌握的资料和经验提出的一个治疗建议，并不是医嘱，最终治疗仍需以主治医师来确定。
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答疑回顾

' H' _! U4 M, {* z* F6 k
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专家介绍

钟巧凤

副主任医师

福建省肿瘤医院

胸部肿瘤内科

副主任医师

硕士研究生导师

- e, \/ N" @; K7 e

• 博士毕业于北京协和医学院/中国医学科学院肿瘤医院
• 发表多篇一作SCI论文，主持及参与多项课题研究
• 主要从事肺癌、食管癌等胸部恶性肿瘤的内科诊疗工作
  
  

问题一

1 ?# M% N4 Z7 L5 u+ n' c

6 ~1 I: x( G% P+ k7 \+ Y
/ i, }6 ?* Z7 w8 s; S

群友提问

6 v4 ~: T2 [9 ~0 M; t

男75岁，2023年1月确诊肺腺癌晚期。

) }$ y4 [7 G- R9 P: J4 w. c% `: V

经过：

4 h* [7 e  v) w$ ^8 e3 L

一月份确诊肺腺癌晚期，血液样本检查EGFR21突变，淋巴和骨转移，2月份开始吃阿美替尼，5月28号开始渐渐头晕，听力下降，7月7号复查显示肿瘤有缩小，8月份头晕越来越严重，头部不痛，食欲下降，走路走不动，做了脑部增强核磁，没有发现脑转的现象，8月底复查做上腹部CT显示肝上有病灶。

请问钟医生：

8 Y  [1 g+ n1 a9 F$ S: H' @. K* Q

患者的情况需要换靶向药还是怎么治疗呢，希望医生能够建议一下。

0 ^$ `3 N2 t, d9 I

钟巧凤医生解答
, b) j2 o6 u) x

5 a- Z3 M7 l0 ]

患者经阿美替尼治疗一段时间后，肿瘤缩小，但出现头晕，听力下降等症状，这些症状可能与脑/脑膜转移，治疗副作用或脑血管病等因素有关，可考虑行血清学肿瘤标志物、脑脊液检测、神经内科就诊等协助鉴别诊断。

' {: F  a4 N% ^/ S& D9 d9 ]+ X

8月复查CT提示肝脏有病灶，因为提供的资料不全，不知道是否为肝转移，具体病灶大小和部位不详。个人建议如果患者肝脏病灶并非转移，也无颅内肿瘤进展，可考虑阿美替尼继续治疗。

如果肝上病灶为转移，出现的脑部症状为脑/脑膜进展，建议行肿瘤病灶活检及脑脊液均行基因检测，评估耐药机制，部分患者可检测出明确的耐药机制，含EGFR依赖性耐药机制和EGFR非依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药机制包括EGFR扩增和EGFR突变。

EGFR非依赖性耐药机制主要包括：旁路途径激活，下游信号基因突变，组织学转化/表型改变。具有明确耐药机制的患者可根据具体的耐药机制和肿瘤进展模式制定相应策略。

2 n( a* ^- G0 N1 A! g0 H, t

如果患者未发现明确的耐药机制或耐药后无法再次活检进行基因检测，可考虑给予泛靶点治疗，或多药联合治疗，或参加新一代EGFR-TKI或新型疗法的临床试验。若有肝、颅内进展，亦可请介入科、放疗科或外科评估是否可行局部治疗。

问题二
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0 m$ u  `& r" }3 d3 x

3 w: n$ l; c3 v5 R9 y1 j

群友提问

女44岁，肺腺癌骨转移四期，EGFR21  L858R突变。

! n9 R. E. `, M$ F  T# U6 Q" l4 e& a/ H- A

经过：

2019.11.16--2020.7 培美曲塞、卡铂 化疗6个疗程，伊班膦酸钠，吉非替尼；

2020.8--2021.2 吉非替尼+ 贝伐珠单抗，伊班膦酸钠；

2021.3--10 奥希替尼，伊班膦酸钠；

2021.11   奥希替尼，伊班膦酸钠，进行肿瘤栓塞并灌注顺铂；

2021.12 --2022.3 奥希替尼；

2022.4 奥希替尼 ，唑来膦酸， 植入离子；基因检测：EGFR21  L858R   T790M突变；

2022.6---2022.12 奥希替尼、安罗替尼，伊班膦酸钠；

2023.1 培美曲塞、卡铂、贝伐珠单抗，唑来膦酸；

2023.02-2023.06 培美曲塞、贝伐珠单抗、替雷利珠单抗6个疗程，唑来膦酸；

2023.7--8 白蛋白紫杉醇单药化疗2次；

7月25日开始头晕，乏力，左看东西模糊，眼球活动不灵活，嘴歪；8月8日白紫化疗后，8月12日出现面瘫症状，吞咽障碍，下肢无力，排尿困难，间歇性昏迷的症状。8月14日做腰穿脑脊液生化检测：除氯化物指标低外，其他都正常，未发现肿瘤细胞；

8月14日做头部磁共振需除外蛛网膜下腔出血、柔脑膜转移瘤。目前服用奥希替尼160mg  达可替尼45mg。

. S1 b0 c: s" }/ h1 v- D9 f

请问钟医生：

8月20日服用奥希替尼和达可替尼至今，想咨询下步的方案及如何恢复缓解双下肢无力、周围神经，视神经的障碍？

) F3 X5 W# m6 g  ^. e! g

钟巧凤医生解答

患者新出现的这些症状可能跟脑/脑膜转移或脑血管病等因素有关，首先需要进行鉴别诊断，尤其患者脑核磁提示蛛网膜下腔出血的可能，个人建议先请神经内科协助鉴别诊断排除下急性脑血管事件。

% a; {4 \; ?! z

后续可考虑再次行脑脊液的检测，因为脑脊液的检出率具有一定的假阴性率，研究发现，一次脑脊液检测出肿瘤细胞的阳性率只有55%左右，两次检测大概能增加到80%左右，但以不超过3次为宜，并且一次检测尽可能取到10ml以增加肿瘤细胞的检出率。

9 b8 w2 l7 @" O

如果鉴别诊断后考虑这些神经系统症状是颅内转移引起的话，因为症状比较明显，排除禁忌症后，可以考虑进行鞘内注射化疗缓解症状。颅神经的受损一般是不可逆的，越早处理，恢复的可能性较大，时间越长，越可能出现永久性损害。

也建议患者进一步完善脑脊液的基因检测，评估耐药机制，根据基因检测的结果进行靶向药物的调整。部分患者可检测出明确的耐药机制，含EGFR依赖性耐药机制和EGFR非依赖性耐药机制（可参照第一个问题的回答）。具有明确耐药机制的患者可根据具体的耐药机制和肿瘤进展模式制定相应策略。

因为患者经多线治疗后，结合基因检测结果、用药病史和一般状况，可以考虑给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段。

: Q" v) l. S; b1 s8 [. s+ i- C

如果患者未能发现明确的耐药机制或耐药后无法再次活检进行基因检测，可考虑给予泛靶点治疗，或多药联合治疗，同时鼓励符合条件的患者积极参加第四代EGFR-TKI或新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验。

' T8 O! L3 Y6 B: v0 E

问题三

群友提问

男53岁2016年7月确诊肺腺癌1b期 L858R突变，2023年3月头晕头疼复查CT发现异常。

: Y/ V$ N7 Y) n* ]

经过：

2023年3月28日头晕头疼去检查，发现病变。随后两个月转遍了各大医院做头部核磁检查，问诊，一直无法确诊。

2023年5月4日在山东省肿瘤医院做了腰穿，细胞学阴性，脑脊液生化检查有两项肿瘤标志物偏高一点，颅压正常。五月六月一直在家吃正常剂量的阿美替尼，偶尔有头晕头疼。

7月份开始头晕头疼加重，听力一直处于时好时坏状态，体重下降10斤左右。

8月开始身体较虚弱，8月10日当晚开始别人说话几乎什么也听不见，能听见有声，但听不清说的什么，而且当晚有半个小时左右开始说胡话。

8月11日复查头部核磁，报告显示病变位置略有扩大，于是回家开始一天吃三片阿美替尼，之后就是身体稍微虚弱点，听力恢复了一些，基本上都能听见，后又咨询外地医生，医生说看片子好像有点脑炎，于是8月16日开始吃了五天的地塞米松 ，精神头好了很多，听力也基本正常了，但是8月22日开始打嗝，连续打了五六天左右，没有缓解，8月28日去医院打了一针 胃痉挛的药，打嗝症状消失。然后8月29日又开始听不清别人说话。

请问钟医生：

9月10日准备去复查腰穿，如果穿到肿瘤细胞下一步该怎么进行，需要进行鞘注吗，如果没有穿刺到呢？网上都说奥希替尼效果更好，需要换药吗？

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钟巧凤医生解答
# U( F$ L& {  {& L

' w6 K/ I9 V( D5 x- [

我觉得患者出现这些症状需要考虑脑/脑膜转移和脑血管病变等可能，首先还是需要进行鉴别诊断。患者目前准备复查腰穿，如果穿到了肿瘤细胞，确诊脑膜转移，建议还是对脑脊液进行基因检测，基因检测对后续用药有较好的指导作用。如果诊断为脑膜转移，可以考虑鞘注化疗。

如果腰穿没有找到肿瘤细胞，也不能排除没有脑膜转移，因为脑脊液的检出率具有一定的假阴性率，研究发现，一次脑脊液检测出肿瘤细胞的阳性率只有55%左右，两次检测的话能大概增加到80%左右。所以如果患者没有检测到肿瘤细胞，可以考虑增加检测次数，但一般以不超过3次为宜，并且一次检测尽可能取到10ml能够增加肿瘤细胞的检出率。

* L. M7 _' N1 {- Y

至于要不要换药这个问题，因为阿美替尼跟奥希替尼，其实都是三代EGFR-TKI，总体上来说疗效差异不是很大，耐受性都还可以，所以不一定要换。患者及家属可以根据自己的经济状况及患者对这个药物的耐受，酌情进行考虑。

问题四
3 O2 j( I3 G7 a! a

群友提问

8 a  n5 p" v* ?

男48岁，肺腺癌局部淋巴结转移，骨转移。

经过：

口服恩沙替尼200mg 6个月。

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请问钟医生：

1 |3 [+ K$ b# y; C/ l1 i

恩沙替尼对脑转移有没有抑制作用？

钟巧凤医生解答

" ~5 `; p- v1 \! R) J% l

既往研究显示，一代ALK-TKI进入血脑屏障的能力较弱，对脑部病灶的控制能力有限，二代ALK-TKI跟一代ALK-TKI相比，有更好的血脑屏障穿透能力，所以跟一代ALK-TKI相比，二代的ALK-TKI，像恩沙替尼，能够提高大概三倍的颅内肿瘤控制率，同时也能够延长ALK阳性肺癌脑转移患者的中位缓解时间。

8 I9 N# U& ?* Y* u! p

恩沙替尼除了对脑转移病灶有较好的控制率，研究还显示，对于基线无脑转移患者，与一代ALK-TKI相比，恩沙替尼能够延缓脑转移的发生。

6 F4 z7 I4 w2 b6 H3 }( U/ H

问题五

3 P) Y# n' B  c5 _. i, K
# F" A% Z) ~" P1 c# Y

群友提问

+ v' o8 @; u4 t! s; y

男82岁，确诊肺鳞癌四期。

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经过：

2020.4左肺上叶切除术，四周期含铂双药化疗。

2023.2手术区复发。

+ V; r$ D2 d1 U7 V4 `) q2 E8 G

请问钟医生：

3 {3 e3 k, p* p& H; y. u

想了解脑膜转的早期症状及治疗方法

钟巧凤医生解答
& z, @0 c' t: N5 d

. P8 E7 M8 X3 D. R: R" N/ ~7 ?0 K

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤侵犯部位不同而复杂多样，其早期症状因个体差异而异，缺乏特异性，有时难以和脑转移及神经系统疾病等相鉴别。

6 \, [' B3 k0 ?) s+ |

比较容易出现的症状包括：

（1）脑实质受累及脑膜刺激症状：如头痛（脑膜转移最常见的早期症状之一，通常为持续性，且进行性加重）、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、认知障碍、意识不清、肢体活动障碍、癫痫发作等；

（2）颅神经受累症状：如复视、视力下降、面部麻木、口眼歪斜、听觉异常、吞咽困难等；

（3）脊髓或脊神经根受累症状：如双下肢无力、麻木、二便功能障碍、躯体放射性痛等；

（4）颅内压增高症状：如头痛、呕吐、视乳头水肿和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现，早期可出现嗜睡、反应迟钝，严重可出现昏睡、昏迷、发生脑疝等。

我们中心脑膜转移就诊患者常见的十大症状包括：

反复的头晕；

头痛；

双下肢无力或行走不稳；

视物模糊和视力下降；

癫痫发作；

言语障碍，比如说能听懂，但是不能表达，可以说话，但词不达意；

脖子僵硬；

吞咽困难；

听力下降；

意识障碍等。

对于脑膜转移的治疗应在全身治疗的基础上进行颅内转移病灶的治疗，包括外科手术、全脑放疗、立体定向放疗、内科治疗在内的多学科综合治疗。肺癌脑/脑膜转移的治疗需要结合个体情况制定不同的诊疗方案。

下面简要介绍几种治疗手段：

（1）手术，如果患者脑膜转移病灶比较局限并且外科评估可切，可考虑手术治疗。

（2）放疗，主要包括全脑放疗和立体定向放疗，可在一定程度上缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。

（3）药物治疗，主要包括化疗，靶向治疗，免疫治疗等。其中靶向药，是非小细胞肺癌颅内转移患者的重要治疗手段，对驱动基因阳性脑膜转移患者的治疗效果较好，具体的靶向药物选择要根据患者的情况及基因检测结果决定。免疫检查点抑制剂如PD-1/ PD-L1抗体治疗脑膜转移具有一定的治疗效果，但当前数据较少，需要更多临床试验数据的支持。

（4）鞘注治疗，鞘内给药可以提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞，对于神经系统症状比较明显，肿瘤负荷比较大的脑膜转移患者可以考虑给予鞘注化疗治疗，是一种较为直接有效的治疗方法。给药途径主要包括经腰椎穿刺注射给药和经Ommaya囊给药。常用的鞘内注射化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、培美曲塞等。

（5）对症治疗，肺癌脑/脑膜转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，可考虑给予脱水、利尿、糖皮质激素等治疗。也包括其他控制症状如抗癫痫、镇痛等对症治疗。

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问题六

群友提问

8 s5 S% Z# A: U4 v6 k3 N8 F7 A

女40岁，IV期浸润肺腺癌。

4 h) ~% e0 m# F

经过：

2016年发现肺腺癌，基因检测EGFRL858R突变，力比泰顺铂4化，后用易瑞沙；

2017年2月至2018年4月易瑞沙；

2018年4月发现脑转多发，伽马刀处理5处，期间一直用易瑞沙；

2018年7月21盲试奥希替尼，一月后复查肺部增大，判断无效，但CEA第一次恢复正常；

2018年9月入组阿法替尼30mg联合acc006口服；

2019年3月开始用力比泰卡铂贝伐化疗，一化后自行联合达可替尼原料45mg，两化后复查肺脑都有缩小，6化后复查肺进展，(前4化效果挺好的)；

2019年9月20又开始用正版奥希替尼联合贝伐；

2019年10月复查肺脑稳定；

2019年11月底复查肺增大，脑新发，12月自行加量奥希替尼到160mg；

2020年1月肺部增大，脑稳定；

2020年1月至6月上白紫卡铂贝伐，未用任何靶向药（武汉 手里没药），期间肺部一直缩小，脑核磁说看不到了，5月出现两次晕倒没有任何知觉，6月底去武汉同济确诊脑膜转移，线状；

2020年7月开始口服达可替尼45mg同时做肺速锋刀处理；

2020年10月7日开始特罗凯4000脉冲，一月后复查肺缩小，脑核磁显示较前减少；

2020年11月至2021年11月特罗凯4000脉冲联合达可替尼30，期间肺部一直缩小，脑稳定；

2021年11月底复查肺部增大，头疼，自行换成奥希替尼正版80mg联合达可替尼30mg，一月后复查稳定，头疼消失；

2021年11月底至2022年10月奥希替尼正版80mg联合达可替尼30mg，10月复查发现增大打上贝伐后复查稳定；

2022年10月至2023年7月23日，奥希替尼联合达可替尼，稳定，一个半月一次贝伐；

2023年7月23日  3759联合达可替尼，8月18日头疼，难受，吐了两次去医院，发现脑额叶顶叶异常强化灶，比之前增大，左肺原发稳定，右肺上叶结节伴小空洞形成，较前范围增大；

8月21日开始维持奥希替尼120mg联合达可替尼30mg，右肺一直隐隐作痛（锥心的痛，难受），乏力。

请问钟医生：

- c% Z; o" d9 b: f) R

1.片子这次没显示脑膜情况，多发脑转，目前这情况还适合做全脑放疗吗？

2.目前这情况肺和脑同时进展，是取脑脊液还是右肺做穿刺，做了血液基因检测全阴，是要重新去组织做基因检测还是直接上免疫化疗？

3.假如上免疫加化疗，脑部需要干预吗？

4 p: g( D  l, j7 \- X

钟巧凤医生解答

第一个问题适不适合做全脑放疗，我个人觉得全脑放疗可以考虑，但要结合病灶数目、大小、位置综合考虑，建议请放疗科医生评估是否可行，综合全脑放疗可能带来的获益和不良反应进行考虑。

- _! N( {2 ]. G

第二个问题，因为患者的肺和脑同时进展，我个人建议是脑脊液和右肺进展部位穿刺活检（若可穿）可以均送基因检测，因为两个部位的基因突变情况可能不一样，都进行基因检测对后续治疗更有指导意义，可以等基因检测结果出来之后再决定下一步治疗。

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部分患者可检测出明确的耐药机制，可根据具体的耐药机制和肿瘤进展模式制定相应策略。因为患者经多线治疗后，结合基因检测结果、用药病史和一般状况，可以考虑给予相应的联合治疗。

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如果患者未能发现明确的耐药机制或耐药后无法再次活检进行基因检测，可考虑给予泛靶点治疗，或多药联合治疗如免疫联合化疗/抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加第四代EGFR-TKI或新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验。

! }; b( h# H) N2 Z8 p0 X

第三个问题，建议还是到放疗科或介入科评估下局部治疗的可行性和治疗时机，或进行多学科联合会诊（MDT）讨论。如果先进行免疫联合化疗，建议先治疗一段时间，每治疗两个周期，进行疗效评价，如果效果比较好，可继续治疗直至进展再行后续治疗方案的调整。

问题七
0 \+ a& y6 K, W/ F

群友提问

  P( [# {" k  Z, L" S

男55岁22年8月肺癌四期EGFR L858R。

经过：

确诊后奥希替尼80mg；

23年4月开始出现构音障碍，核磁无加强；

23年6月考虑脑膜转移，奥希替尼加倍；

23年7月打培美曲塞加卡铂外周化疗，化疗后进展，脑脊液基因检测EGFR突变和MET扩增（3.1）；

目前吃卡马替尼、达克替尼30mg和奥希替尼80mg。

* ]3 G  Z9 ]" I  C

请问钟医生：

+ V8 s% S9 E8 z  x" ^- l6 S

目前神经系统症状和认知下降比较严重，但第一次外周化疗后进展，目前不知道如何，继续尝试靶向药吗？何时考虑鞘注？主治医生建议再次外周化疗后评估？

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钟巧凤医生解答

1 v7 @! D% q. ?

MET扩增常作为第三代EGFR-TKI一线治疗后出现的耐药突变，其处理策略和初次基因检测就检测出的MET扩增略有不同。

患者目前脑脊液基因检测提示有EGFR突变及MET扩增，如果MET扩增为耐药突变，可以考虑化疗，或EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗，这种治疗大概有40%左右的有效率，中位疾病控制无进展时间大概是5-6个月，除此之外患者也可以考虑三代的EGFR-TKI联合埃万妥单抗的治疗或考虑参加新型药物临床试验如ADC类等药物的治疗。

+ I( f. E4 e: Z: A) T4 F4 P

因患者目前口服卡马替尼、达克替尼和奥希替尼，可以这个方案尝试一段时间，评估疗效后再进行调整。

患者如果神经系统的症状和认知下降比较严重，考虑为脑膜转移引起的话，可以考虑尝试加上鞘注化疗。

问题八
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( e( @3 A. e7 I& l( Y. B' D
( s5 H7 O# m2 v
$ g- ?1 w6 I4 Y% {4 G5 J

群友提问

男41岁四期肺腺癌EGFR19，脑膜转骨转。

6 b* D) }( d+ w5 v# @

经过：

  g- o2 x" R( y0 d- i8 B" I

1粒奥希替尼21个月，4月底开始头晕头疼(头胀疼)逐渐严重，偶尔吐，7月13日脑脊液检测EGFR19丰度46.59%，MET丰度4.0， TP53丰度26%；

7月26日开始吃奥希替尼1粒+卡马替尼2粒，吃药26天无好转；

鞘注2次，脑脊液检测癌胚抗都是14.9；

8月16日第1次进口培美20mg，前2天症状缓解，后面恢复头晕头疼(头抽疼);

8月24日第2次国产齐鲁培美30mg，前3天头疼剧烈，后面恢复头晕头疼(头抽疼);

同时将靶向药改为奥希替尼2粒，吃了10天无好转；

9月2日开始靶向药改为奥希替尼1粒+赛沃替尼2粒，目前刚吃1天还没见到效果；

病人目前生活能够自理，吃不下饭，呕吐(基本一天1～2次，偶尔一天不吐)，瘦了30多斤。

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请问钟医生：

7 P; ~( i( D9 ~4 _

1.从4月底开始头疼，现在仍然头疼，是治疗没有对症？还是脑神经受损了？该如何处理？

2.是否继续鞘注？如果鞘注，后面鞘注具体方案(药品、用量、频次)。

3.靶向药使用顺序，可能会影响后面的基因突变，所以考虑能延长生命，靶向药后续还有哪些方案(药品、用量)可以使用？以及这些方案使用顺序？

: {) q! t" `' J) F4 p3 n& y

钟巧凤医生解答

（1）头疼我觉得有可能是合并脑/脑膜转移或药物的副作用或合并其他一些脑的疾病，比如说脑血管疾病等。首先需要进行鉴别诊断。如果考虑为合并脑/脑膜的转移，关键还是对肿瘤要有一个比较好的控制，同时可以考虑给予甘露醇、利尿剂和地塞米松进行降颅压的对症处理，也可以考虑鞘注治疗。

（2）因为患者神经系统症状比较明显，可以考虑继续鞘注治疗，鞘注目前没有一个很标准的方案，可以鞘注培美曲塞、甲氨蝶呤或阿糖胞苷等药物。

9 h6 C3 d3 P6 ]0 Z

我们中心采用鞘注培美曲塞的比较多，一般是以10毫克起始剂量进行鞘注，如果没有效果，会进行剂量的攀升，但并不是说培美曲塞的剂量越高越好。频次一般是一周做一到两次，先做四到六次，然后评估疗效，等到病情控制得比较好之后就停下观察。

如果之后病情再有反复，我们会再继续进行鞘注。患者之前鞘注培美曲塞20mg可以缓解2天，可考虑继续采用这个剂量。

（3）因为患者目前脑脊液基因检测提示EGFR和MET扩增，后续靶向药的用药顺序无标准答案。

同前所述，MET扩增常作为第三代EGFR-TKI一线治疗后出现的耐药突变，其处理策略和初次基因检测就检测出的MET扩增略有不同。

, E! I% l" N4 i. \; }" ]

如果MET扩增为耐药突变，可以考虑化疗，或EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗，也可以考虑三代的EGFR-TKI联合埃万妥单抗的治疗或考虑参加新型药物临床试验如ADC类等药物的治疗。

0 [1 `  _. H- l* J7 r6 ~. ^3 V$ m

因为患者刚刚口服奥希替尼联合赛沃替尼，为EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗的方案，我觉得可以口服一段时间，然后评估疗效，根据结果再决定下一步的治疗。

问题九

3 I( E3 T/ ^/ U- X3 S

群友提问

男53岁，肺腺癌晚期。  

经过：

2021.9确诊肺腺癌晚期，阿来替尼9个月，布格替尼6个月，9化前复查增强脑核磁提示软脑膜斑点，条索状强化影，化疗方案培美卡铂贝伐，4化后去铂，已取脑脊液送检，基因检测结果未出。

请问钟医生：

, R3 Y0 B% Z& h( s2 n$ U- @! }$ _

如果确诊软脑膜转该怎么办？不是又该怎么办？

钟巧凤医生解答

2 I3 U2 e& ~$ K" K

患者先后用过阿来替尼、布格替尼、化疗治疗，中间不知道进展情况如何，后续可根据患者有无症状、转移部位及数目来综合考虑后续治疗方案。

7 G$ b" f7 F& T

ALK-TKI的耐药机制包括ALK依赖性耐药比如基因拷贝数增加/基因扩增、ALK激酶结构域耐药突变等；非ALK依赖性耐药比如细胞内旁路/下游激活（其他驱动基因）等。

" q1 ~! r; m- V9 D

既往研究数据显示二代ALK抑制剂的耐药原因中，大概60%-70%发生了ALK的继发突变，继发突变中约30%-40%为出现ALK的G1202R的继发突变，该位点对三代ALK抑制剂劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%左右的为非G1202R的突变，这些位点可以被一至三代不同的ALK抑制剂所抑制。

因此，需要根据具体的突变位点选择不同的药物。有的耐药原因不是原驱动基因的变化导致，而是其他导致肿瘤形成的基因发生了激活，称为旁路激活。这种情况的治疗方法可以考虑采用双管齐下的多药联合治疗方式。

患者脑核磁提示软脑膜斑点，条索状强化影，如前所述，也是需要进行一定的鉴别诊断，还是要高度怀疑出现了脑膜进展。如果一次脑脊液未发现肿瘤细胞，也不能排除没有脑膜转移，因为脑脊液的检出率具有一定的假阴性率。

# ]# }' [' A" x" d# X0 `% }3 g

有研究发现，一次脑脊液检测出肿瘤细胞的阳性率只有55%左右，两次检测的话能大概增加到80%左右。所以如果没有检测到肿瘤细胞，建议还可以增加次数，但一般以不超过3次为宜，并且一次检测尽可能取到10ml能够增加肿瘤细胞的检出率。

因为患者已经做了脑脊液的基因检测，建议等基因检测结果出来之后，看看是否有耐药突变位点以指导用药选择。如果基因检测无阳性发现，上述办法也无效的情况下，可以考虑采用单独化疗、TKI联合化疗，或免疫联合化疗等治疗。此外，如果确定是脑膜转移，且神经系统受损症状比较明显，还可以考虑联合鞘注化疗治疗。

问题十

群友提问

* |: O. V- w+ f. Y) b

男61岁，肺腺癌，脑转。  

经过：

9 \: M7 F* f& s! P- R. d

2022年9月至10月培美曲塞+卡铂化疗二期后，2022年10月下旬开始单药靶向药伏美替尼至今。

$ y: l+ L  ?9 N

请问钟医生：

如何预防脑膜转移？

钟巧凤医生解答
2 f7 L$ b: k4 `6 U

# L- L" w. D0 P/ {. t

预防脑膜转移的发生主要是需要积极治疗肿瘤原发灶，以降低脑转移的风险。患者目前口服三代EGFR-TKI伏美替尼，既往研究数据显示三代EGFR-TKI在延缓EGFR阳性患者脑/脑膜转移的发生具有一定的效果。

9 \) h" e* h- m. I7 e: Z

另外，患者需要积极的定期复查监测，密切关注患者是否出现一些颅内转移的症状，以早期发现脑膜转移，并进行相应的处理。

) R6 z5 u: q/ H) x

问题十一

- h2 C! c$ C$ c# ]8 \1 H# C
* V; Q$ F0 B1 h$ I
7 l: X9 n9 ?( R  i0 N' k

群友提问

女68岁，四期肺腺。

1 H* Y& k. {- J$ `

经过：

; b3 h; C$ H, Q8 z

化疗六次：贝伐 卡铂 培美；

第七次化疗：培美 贝伐；

目前吃CLN081半个月多；

我们上次鞘注两次，一次30mg培美，隔天40mg培美。鞘注后恶心呕吐缓解，不再呕吐，但头晕没缓解，时轻时重，以及出现听力减弱，视力减弱。感觉右半边脸挂着，沉重不舒服。

请问钟医生：

1. 想问下我们这种情况是在进展吗？

2. 马上要再次鞘注，建议多少mg？要再次鞘注吗？

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钟巧凤医生解答
  `3 J- y8 u; x0 h1 t6 O8 }4 `

鞘注两次后，患者部分症状缓解，部分症状新出现，这种情况有可能是进展或药物的不良反应、或合并其他脑部疾病，首先还是需要进行鉴别诊断。

. X0 G: v& F$ t

患者如果脑核磁或CT未提示合并其他脑部疾病，建议可继续进行鞘注治疗。关于剂量，目前没有一个标准的规定。

- @1 b& v5 l" G* O  b, i$ Y1 |: j$ Q

患者之前鞘注剂量为30~40毫克，有部分症状加重，也不能排除为药物的不良反应，个人建议可以考虑尝试培美曲塞鞘注剂量下调为20mg试试，频率一周1~2次，先做4~6次评估疗效，等病情控制得比较好之后再停下观察。

' N# Q, ]% \# g8 h& d+ x

如果病情反复，可以继续进行鞘注治疗。中途也可根据患者疗效和耐受情况进行剂量的调整。

这个病例提供的资料不全，患者吃CLN081，有EGFR突变吗？是盲吃吗？如果有EGFR突变前面还做过哪些治疗？脑膜转移是新出现的还是一确诊还没治疗就有的？如果鞘注和CLN081无法缓解症状，且肿瘤还在进展，那就需要进行全身治疗方案的调整。

问题十二

' t# [5 d  I# t8 N2 D( R+ x% d9 N

0 @% D/ {6 B" {* I2 T; i9 c" I$ U

群友提问

女59岁，三期肺腺癌。

( F- M4 ]* J. }4 ^

经过：

/ I! l- W1 q* H) ?& E2 p

2018.1手术，埃克替尼两年，一切正常，停药半年后脑转移，继续服用埃克替尼至2022.9，脑膜转移，放疗、鞘注、奥希替尼双倍九个月病情稳定，自理。

今年六月初脑实体略增换阿美替尼+恩度。

今年七月底脑实体病灶有发展，轻微语言障碍。改服用伏美替尼双倍+贝伐单抗，现病情稳定，待复查。

请问钟医生：

脑膜转移稳定后如何防止复发？

: s$ Z5 A& E3 ^/ `

钟巧凤医生解答
/ v7 `, H: r0 j6 }

- l$ _- ^( ^& `/ p

脑膜稳定之后如何防止复发，主要还是对肿瘤病灶要有一个比较好的控制。当前患者用的伏美替尼+贝伐单抗，病情控制得比较稳定，可以继续当前这个治疗方案，然后密切关注是否新出现关于神经系统症状是否有加重，定期复查评估疗效。

问题十三

群友提问

男68岁，2019年1月确诊肺腺癌晚期，S768I+G719C+PTEN（R130Q）+BRAF（V600E）+BRCA2（V1814）+TP53（外显子5、6）突变

4 U4 [+ [2 @, F2 U. r" t

经过：

2019.1.25右肺下叶背段部分+右肺上叶后段部分切除术；2.17再行L1椎体Enbloc切除、钛网置入、植骨融合内固定术+T6病变切除、椎弓根螺钉固定术；

2019.2-2021.12期间：阿法替尼40mg/天，阿司匹林1片/天，日达仙2次/周，伊班膦酸注射1次/1.5月；

2020.8 右髂骨转移；

2021.7射频消融联合骨水泥术；

2021.12-2022.4，因为外周血基因检测BRAF V600E，加上达拉非尼75mg+曲美替尼1mg；2022.4-2022.10，外周血基因检测不到靶点，停了所有靶向药；

2022.10-2023.3 ，因为外周血基因检测S768I（4.19%），G719C（3.55%），PTEN-R130Q（0.63%），V600E（0.89%），BRCA2-V1814*（0.06%），恢复阿法替尼40mg/天+达拉非尼75mg/天+曲美替尼1mg/2天；后因为逐渐出现语言逻辑、睡眠等问题，于2023.2将其中的阿法替尼换成奥希替尼80mg，服用一个月无效，后于2023.3将其中的奥希替尼换为达可替尼45mg，出现好转；

2023.3-2023.6，持续达可替尼45mg/天+达拉非尼75mg/天+曲美替尼1mg/2天；于6月22日将达可替尼换为伏美替尼3天后又出现语言表达、不睡觉等问题，遂换回达可替尼，5天后（6月30日）恢复正常，但7月3日开始逐渐出现表达不正常、睡眠、行动能力等问题；

2023.7.7入院完成OMMAYA囊植入术，鞘注培美30mg共两次，第二次后出现骨髓抑制，肺炎，入住ICU，方案调整为达可替尼30mg+3759 100mgbid，目前意识不好，活动能力极差，呼吸还需要呼吸机。神内检查有神经损伤。

想咨询钟医生：

3 X7 I5 {: g- F$ C( @" ~! k

1.脑脊液基因检测靶点为S768I+G719C，但一直未检查到癌细胞，另外生化也未出现低糖高蛋白的特点，而且从未出现过头痛头晕等症状；另外从核磁看脑膜增厚，怀疑弥散性脑膜转，但脑实质无节结。有什么新药可以考虑？

2.是否有机会用到生物免疫疗法或别的先进疗法？

0 |+ {' ~8 h. o$ C

钟巧凤医生解答

& o) `% v1 X9 k" |, V) C

患者出现过头痛头晕、意识不好等症状，可能与脑/脑膜转移，治疗副作用或脑血管病等因素有关，首先需要进行鉴别诊断。

0 q4 d! h/ l+ m3 G

患者为EGFR罕见突变S768I+G719C，合并BRAF（V600E）、BRCA2（V1814）、TP53（外显子5、6）共突变，总体上突变丰度较低，尤其BRAF（V600E）、BRCA2（V1814）、TP53（外显子5、6）突变丰度不到1%，目前多程治疗后。

% U5 q3 N4 c/ B2 e

2023年NCCN指南对G719X、S768I、L861Q突变阳性患者，一线治疗推荐阿法替尼、奥希替尼，或可考虑厄洛替尼、吉非替尼及达可替尼等治疗。患者先后曾用过阿法替尼、奥希替尼、伏美替尼、达可替尼等靶向药，其中阿法替尼、达可替尼似乎疗效较好。

4 c( ~6 g* s9 t8 r" t6 D+ L

患者目前状况比较差，意识不好，活动能力差，需要呼吸机的维持，当前处于一个病情比较危重的状态，建议当前的治疗还是以对症治疗为主。

' V$ Z7 a) g! C1 R4 \' ?

如果后续症状好转，个人觉得可以考虑靶向药达可替尼或再次尝试阿法替尼联合化疗或抗血管药物治疗，或参加肺癌罕见靶点的新药临床实验。经评估排除禁忌症后，可以考虑给予脱水、糖皮质激素等治疗。

: ]$ _0 E- P, }: E, W9 R

患者鞘注培美曲塞30mg后，出现骨髓抑制，建议后续减量。患者也可考虑再次完善基因检测，看下是不是有新的耐药突变，如果有新的耐药突变可以根据突变情况采取相应治疗。

至于生物免疫疗法，目前证据较少。

感谢林根教授团队为肺癌脑膜转移患者提供专业医学支持，“因爱有福·肺癌脑膜转移患者关爱行动”仍在继续，希望广大患者和家属朋友多提需求、多说建议、多做批评，帮助我们与医学专家团队共同将“因爱有福”项目做得更好，切实改善脑膜转移患者的生存现状，推进肺癌脑膜转移的治疗进步，蹚出一条规范化治疗的可行之路。

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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