三个pik3ca靶向药的替代药物

一、对照物阿培利司
; Z  L/ J1 Q; NAlpelisib (BYL719) 是一种有效的选择性PI3Kα抑制剂，在无细胞试验中IC50为 5 nM，对PI3Kβ/γ/δ具有极弱的作用。阿培利司已经上市。
阿培利司疗效不错，但副作用很大；肺炎、高血糖、口腔溃疡等常见副作用非常考验患者的耐受。
' O, Q0 k8 ?6 @" x因此要找一些合适的替代药物在特殊情况下代用。
- {/ _, Y; `7 ^; h1 ~找替代药物，要从分子对接、计算结合亲和力途径来找。
具体要用 Dock score、MM-GBSA （ΔG(binding affinity) = ΔG(solvation energy) + ΔE(minimized energy) + ΔG(surface area energies)）两个指标来对比分析。
1、《Computational-guided approach foridentification of PI3K alpha inhibitor in thetreatment of hepatocellular carcinoma by virtual screening and water map analysis》
这篇论文里，阿培利司与pik3ca的 Dock score 是 -9.536 kcal/mol； MM-GBSA 是 -55.30 kcal/mol
2、《Identification of natural product as selective PI3Kα inhibitor against NSCLC: multi-ligand pharmacophore modeling, molecular docking, ADME, DFT, and MD simulations》
/ r7 `! U- v8 j4 U0 e2 a+ P$ [这篇论文里阿培利司与pik3ca的Dock score是 -8.505 kcal/mol， MM-GBSA 是 -42.72 kcal/mol

二、菠萝蛋白酶 bromelain
1、《In silico prediction of the action of bromelain on PI3K/Akt signalling pathway to arrest nasopharyngeal cancer oncogenesis by targeting phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha protein》
) \+ }$ ]" @. J) v- a这篇论文里菠萝蛋白酶与pik3ca 的MM-GBSA 是 -103.89 kcal/mol，超过阿培利司。
2 m, c* S* n2 z) i( o' {当然不能单凭Dock score、 MM-GBSA数值高就认为疗效好--影响药物疗效的因素很多，还有生物利用度、毒副作用等问题；但Dock score、 MM-GBSA数值高肯定是一个重要的因素。

2、菠萝蛋白酶消炎、消水肿、抗凝、抗癌。适用场景上：
（1）在用pik3ca靶向药时可联用菠萝蛋白酶，防治肺炎
0 l/ Y  q5 e: Z, P) U（2）因肺炎不能用pik3ca靶向药时用菠萝蛋白酶替代
（3）《A novel treatment of bromelain and acetylcysteine (BromAc) in patients with peritoneal mucinous tumours: A phase I first in man study》、《Intra-tumoural bromelain and N-acetylcysteine for recurrent and unresectable pseudomyxoma peritonei: phase I/II trial》等论文介绍了瘤内或者腹腔注射菠萝蛋白酶+NAC治疗粘液性肿瘤的临床试验；表明菠萝蛋白酶是可以瘤内或者腹腔内注射的。
（4）把包括菠萝蛋白酶在内的一些酶外敷在溃烂伤口上来消炎除溃烂愈合伤口的治疗被称为 酶清创术 enzymatic debridement，国外已经用了很多年。《Effective Treatment of Basal Cell Carcinoma with a Topical Enzymatic Mixture Enriched in Bromelain: Summary of Proof-Of Concept Clinical Studies on the First 22 Tumors》这篇论文讲了一个临床试验，用以菠萝蛋白酶为主的酶清创术来治疗一种皮肤癌--基底细胞癌，疗效很好，病灶根除，溃烂愈合。
0 u3 r( K% `; J5 y. S, @6 Epik3ca突变为主驱动的患者，对于体表病灶或者癌性伤口溃烂，可以考虑用美宝湿润烧伤膏调制菠萝蛋白酶外敷来做局部治疗。
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5 X( d1 t2 i) m9 D  @3 y) r3、菠萝蛋白酶灌注肠溶胶囊吃；有胃溃疡不能吃菠萝蛋白酶。《Repurposing Drugs in Controlling Recurrent Platinum-Resistant Clear-Cell Ovarian Cancer》：“These included novasol curcumin (3 gm/day), quercetin (2000 mg/day), bromelain (6 gm/day), and milk thistle (750 mg/day).”这篇论文里医生给 一位卵巢癌患者开的菠萝蛋白酶口服剂量是每天6克；可以参考这个剂量用。
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# b& W9 B) i6 e4、但是需要注意的是，口服菠萝蛋白酶会有碱化作用，提高胃里的PH值。一些药物随着 pH 的增加溶解度会降低，从而影响其吸收，进而降低其生物利用度。《Development and validation of UPLC–MS/MS method for the simultaneous quantification of anaplastic lymphoma kinase inhibitors, alectinib, ceritinib, and crizotinib in Wistar rat plasma with application to bromelain-induced pharmacokinetic interaction》这篇论文就讲了菠萝蛋白酶和ALK抑制剂色瑞替尼、克唑替尼同时服用时会因为碱化作用降低色瑞替尼、克唑替尼的生物利用度。
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: x2 P0 D" G, f4 T* T三、培美曲塞
《FDA approved fused-pyrimidines as potential PI3K inhibitors: a computational repurposing approach》这篇论文介绍，培美曲塞与pik3ca的Dock score 是 -10.6 kcal/mol，超过阿培利司。培美曲塞给药方式静脉、腔体灌注、鞘内注射，生物利用度超过阿培利司。
培美曲塞可以腔体灌注、鞘内注射，因此pik3ca突变是主驱动的患者在治疗胸腹水积液、胸膜后腹膜后病灶、腹腔内病灶、软脑膜病灶时，可以用培美曲塞。
" Z- ]+ }( o" h- P5 {+ X) @7 D" D9 i1、《肺腺癌脑膜转移的预后影响因素分析及鞘内注射培美曲塞的疗效研究》
" C* E& {+ _3 a( N# t4 A鞘内注射培美曲塞研究共入组46例患者,其中小剂量培美曲塞组20例,大剂量培美曲塞组26例。小剂量组(≤20mg)和大剂量组(≥30mg)。
小剂量组临床症状部分缓解9例,疾病稳定7例,疾病进展4例,客观缓解率为45.0%,疾病控制率为80.0%,脑脊液细胞学转阴性患者6例(37.5%);影像学表现好转3例,稳定7例,进展10例;总不良反应发生率为60.0%。大剂量组临床症状完全缓解1例,部分缓解11例,疾病稳定5例,疾病进展9例,客观缓解率为46.2%,疾病控制率为65.4%,脑脊液细胞学转阴性患者17例(65.4%);影像学表现好转5例,稳定4例,进展17例;总不良反应发生率为64.3%。
* i5 |6 i) d6 Q1 _" V鞘内注射>4次组的中位OS为11.7个月,明显长于≤4次组的患者(中位OS 3.7个月),差异有统计学意义。

6 H8 G( m$ s3 A4 a2、《培美曲塞治疗腹水的疗效观察》
0 W* P$ z- ?- i1 x6 f治疗组给予培美曲塞 500mg/m2 （美国礼来公司，号： H20050441）分三次第 1、8、15d，溶于生理盐水100mL 腹腔灌注，21d 为 1 周期。使用培美曲塞前 1 周开始口服叶酸，400μg/d，直至化疗结束后 21d；使用培美曲塞前 1 周肌内注射维生素 B12，1 000μg/次，每 9 周 1 次；使用培美曲塞前 1 天、当天、 第 2 天口服地塞米松，4mg/次，每天 2 次。两组每次用药同时腹腔内注人地塞米松针剂 10mg。
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3 t' Q5 p4 {/ C2 ~1 y3、《培美曲塞胸腔灌注对周围型肺癌患者免疫功能及生命质量的影响》
# z+ o1 P: S  k/ v同时于胸腔置入中心静脉导管，定期放胸水。观察组患者则在对照组基础上联合应用培美曲塞（国药一心制药有限公司生产，批准文号：国药准字 H20080169）进行治疗，将培美曲塞500 mg/m2经中心静脉导管行胸腔逆行给药，给药后夹闭中心静脉导管 24 h，治疗周期为 7 d。

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四、拉帕替尼
《FDA approved fused-pyrimidines as potential PI3K inhibitors: a computational repurposing approach》这篇论文介绍，拉帕替尼与pik3ca的Dock score 是  -11.3 kcal/mol，MM-GBSA 是 -91.93 kcal/mol，均超过阿培利司。
% ~$ H. E' A* I3 I拉帕替尼一般是当成her2、egfr抑制剂用的，在无细胞试验中IC50分别为9.8和10.2 nM。
《Identification of potential therapeutic dual inhibitors of EGFR/HER2 in breast cancer》这篇论文讲，拉帕替尼与her2的Dock score 是  -13.618 kcal/mol，MM-GBSA 是 -61.71 kcal/mol.
拉帕替尼与pik3ca的结合亲和力与主靶点her2的结合亲和力差不多