JCO最新临床实验公布，三阶梯癌痛管理已过时？

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2015-12-24 02:00:00
根据WHO癌痛管理指南的三阶梯止痛方案，中度癌痛给与第二阶梯弱阿片类药物止痛。但中度癌痛究竟应给与第二阶梯弱阿片类药物还是低剂量第三阶梯强阿片类药物，目前仍因缺乏结论性数据而存在广泛争议。日前，JCO报道了一项来自意大利的多中心、随机、非盲对照试验，该研究指出中度癌痛给予低剂量吗啡相较于弱阿片类药物对疼痛控制更有意义且不增加不良反应，为取消第二阶梯提供了实践依据。

编译作者：Joy
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研究背景
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目前WHO疼痛管理指南是以疼痛三阶梯治疗原则为基础的。根据疼痛强度给予不同的药物处理：轻度疼痛——非阿片类药物（如扑热息痛或非甾体抗炎药）（第一阶梯）；中度疼痛——弱阿片类药物（如可待因或曲马多）（第二阶梯）；重度疼痛——强阿片类药物（如吗啡或羟考酮）（第三阶梯）。尽管临床上正在广泛应用该方案，但仍有大量实体肿瘤及血液恶性肿瘤相关的疼痛未得到有效控制，其原因主要为止痛方案缺乏个体化以及对阿片类药物的恐惧。近年来，很多学者对WHO疼痛管理三阶梯方案提出质疑，他们认为对于中度癌痛应给与低剂量的第三阶梯强阿片类药物，并建议废除第二阶梯。但由于缺乏高质量的临床试验依据，上述建议并未引起重视。

方法
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本研究名为“癌痛的早期强阿片管理（Early Strong Opioid Treatment）”, 是一项多中心、28天，随机、非盲对照试验，旨在对低剂量吗啡和弱阿片类药物控制中度癌痛的有效性及不良反应进行比较，从而为临床实践提供依据。
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研究共纳入227名存在中度癌痛（NRS疼痛量表评分（范围：0-10）：4-6）且既往未接受过阿片类药物治疗的癌症患者。患者被随机分为两组，分别给予口服低剂量吗啡（M组）或弱阿片类药物（WO组）控制疼痛，为期28天。试验期间及后期随访记录患者的NRS疼痛评分、ESAS症状评分（包括：疼痛、疲劳、恶心、抑郁、焦虑、嗜睡、厌食、气短等；0：无症状；10：最严重的）以及KPS生活质量评分等。主要试验终点为疼痛缓解程度大于或等于20%。
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) Y* v7 [& b' i/ l/ O% y5 ]5 O结果

研究结果显示相较于WO组，M组≥20%疼痛缓解患者比例（54.7% vs 88.2%）、≥30%疼痛缓解患者比例（47.0% vs 82.7%）以及≥50%疼痛缓解患者比例（41.9% vs 75.5%）均存在显著优势。（表1）

5 ?7 Y: K: t- I9 R  X# G/ r表1

表1.png

: s3 ~. f* E0 JM组的上述优势从实验第一周即开始显现，并维持至试验结束（图1A）。试验结束时，两组均达到较为满意的疼痛控制水平，但M组平均NRS疼痛评分显著低于WO组（1 vs 2）（图1B）。
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图1
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至于患者整体状况，M组平均ESAS症状评分显著低于WO组（10 vs 19）（表2）。
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' a  Y. V- m% h2 L, X3 `. G+ y表2

表2.png
: o) [: k' s2 X6 G) v- t1 _+ M5 G! a
* X0 v, u; I# J9 h$ Z+ \. s8 E两组阿片类药物相关症状的发生频度及强度无显著差异。
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6 F* r# e3 y% k  k结论
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# Y, Z' V2 K. A, Z综上所述，对于中度癌痛的控制，相较于弱阿片类药物，低剂量吗啡对疼痛控制更有意义且不增加不良反应。
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点评

此前有回顾性研究报道WHO疼痛管理指南中第二阶梯的效果仅能维持30到40天，且患者从第二阶梯升至第三阶梯的主要原因是原方案止痛效果不满意，而非药物不良反应[1]。在临床实践中，医生有时会绕过第二阶梯而直接应用强阿片类药物，但这种做法尚无强有力的科学依据做支持，因为之前只有3个小型临床研究报道。如：Marinangeli等人的回顾性研究共纳入92位终末期患者，结果显示强阿片类药物对中度疼痛控制显著优于第二阶梯药物，且除恶心症状更频繁外，其他阿片类药物相关症状未见增加[2]；Maltoni等人的回顾性研究共纳入54位终末期患者，结果显示接受第三阶梯药物的患者疼痛得到显著改善，但3到4级厌食和便秘更常见[3]；Mercadante等人的一项前瞻性研究中共纳入110名中度疼痛患者，结果提示低剂量吗啡拥有更好的疗效及耐受性[4]。但由于上述研究样本量小，且样本代表性及统计学效能不足，因此并不足以作为调整国际指南的依据。本文所介绍的研究基于强有力的研究数据，首次正式提出：对于中度癌痛患者，尽管第二阶梯弱阿片类药物在短期内有效，但低剂量吗啡止痛效果及耐受性更佳且不增加不良反应，进而为取消第二阶梯提供了有说服力的证据支持。但本文观点能否最终影响WHO疼痛管理指南的调整，仍需IIIb/IV期临床试验的进一步确认。
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参考文献

1. Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, et al: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 59:850-856, 1987.

2. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al: Use of strong opioids in advanced cancer pain: A randomized trial. J Pain Symptom Manage 27:

409-416, 2004.

3. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al: A validation study of the WHO analgesic ladder: A twostep vs three-step strategy. Support Care Cancer 13: 888-894, 2005.
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4. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, et al: Low morphine doses in opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 31: 242-247, 2006.

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