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原创 2016-06-23 肿瘤瞭望 ioncology

　　编者按：2016年ASCO会议的哪些研究有可能改变临床实践？肺癌免疫治疗过热？EGFR-TKI是否能用于辅助治疗，怎样应用更为合理？本刊邀请了国际著名肺癌专家、香港中文大学的莫树锦教授、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、上海市胸科医院韩宝惠教授、江苏省肿瘤医院洪专教授以及广州医科大学附属第一医院梁文华博士为您解析以上肺癌热点话题。

　　今年ASCO会议公布了多项肺癌领域的研究成果，您认为哪些研究成果会对肺癌临床实践产生影响？

　　莫树锦教授：今年ASCO会议的比较研究不多，最引人关注的是J-ALEX研究，这项日本的头对头关键 III 期临床研究证实：二代ALK抑制剂alectinib 一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的PFS显著优于克唑替尼，alectinib 的中位 PFS 尚未达到（95% CI: 20.3 个月-未评估），alectinib对比克唑替尼的PFS风险比（HR）为0.34，这是很好的研究结果。本次会议上有一些优秀的少见NSCLC靶点的研究。在NSCLC脑转移治疗方面，Myung-Ju Ahn教授的I期研究（摘要9003）证实，具有穿透血脑屏障作用的EGFR TKI AZD3759耐受性较好，达到了充分的剂量暴露（sufficient CNS exposure），有很好的抗肿瘤活性。本次会议没有报告免疫治疗的大型比较研究。

　　韩宝惠教授：最近几年肺癌免疫治疗的关注度极高，未来我们应如何更加合理地运用免疫治疗？

　　莫树锦教授：目前免疫治疗只有20%的有效率，研究者还没有找到免疫治疗的biomarker，有效筛选适合免疫治疗的患者很困难。我知道中国很多人想接受免疫治疗，他们应该理性选择，否则多花了钱效果还不好。

　　石远凯教授：现在肺癌免疫治疗过热，很多人把免疫治疗当作救命稻草和唯一的希望。而实际上免疫治疗疗效离他们的期望还很远。以后我们应展开更加深入的研究，探索究竟哪些患者适合免疫治疗。我记得莫树锦教授曾在Lancet上发表了一篇如何实施免疫治疗的评论。

　　洪专教授：免疫治疗仍然是2016 ASCO会议的热点之一。我个人认为，目前我们所说的细胞免疫治疗是指 CAR-T和PD-1/PD-L1，而不是传统的dc-clk。CD19 CAR-T用于B淋巴细胞白血病和淋巴瘤效果较好，实体瘤的研究数据不太理想。对于实体瘤的免疫治疗，PD-1/PD-L1抑制剂治疗有特别的靶点。更加精准的免疫靶向治疗是实体瘤研究的发展方向。

本次会议发布了一项埃克替尼辅助治疗的RCT研究结果（CCTC-1501）。根据这项研究结果，埃克替尼是否可以使EGFR基因敏感突变的II期-IIIA期肺腺癌患者从治疗中获益？

　　梁文华博士：我是代表何健行院长来参加本次讨论会。何健行院长和周彩存教授牵头开展了一项EVIDENCE临床研究，旨在比较埃克替尼、长春瑞滨联合顺铂用于II-IIIA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的疗效，本研究在ASCO会议上作为poster展示（摘要号TPS8570），介绍了EVIDENCE研究设计的思路，目前主要的研究结果还没出来。这是一项III期、多中心、开放的、随机对照试验。入组患者为病理分期为Ⅱ-ⅢA期、EGFR突变（19外显子缺失和21外显子L858R点突变）的术后非小细胞肺癌。主要研究终点是DFS，次要研究终点是OS、药物耐受性和患者生活质量。入组患者1:1随机分入埃克替尼组和化疗组。试验组口服埃克替尼（125 mg tid）两年，对照组接受4周期长春瑞滨（25mg/㎡，d1, d8）和顺铂（75mg/㎡，d1）化疗，21天一个周期，直至疾病进展或无法耐受的毒副反应。对照组出现复发的患者可接受埃克替尼治疗。

　　EVIDENCE研究是注册临床研究，如果该研究能得出阳性结果，则埃克替尼能获得术后辅助治疗的适应证。EVIDENCE样本量很大，研究已经启动，计划在31个研究中心开展，目前18个研究中心已经开始入组患者。EVIDENCE研究以DFS为研究终点，同时有足够的power来看出OS的差异。

　　莫树锦教授：靶向药物用于辅助治疗，已经有了一些探索。目前有三项正在开展的临床研究：第一个是日本的吉非替尼+安慰剂和辅助化疗的头对头比较临床研究，这项研究即将完成；吴一龙教授启动的吉非替尼和长春瑞滨联合顺铂（NP）的头对头对照的III期ADJUVANT临床研究；这两项研究的主要研究终点是DFS。第三项是美国的一项在化疗之后对比厄洛替尼和安慰剂的研究。这三项研究和埃克替尼研究将共同回答“EGFR TKI是否可以用于肺癌的辅助治疗”。

　　石远凯教授：埃克替尼还有一项辅助治疗的研究，和EVIDENCE的研究设计稍有不同，这是一项化疗之后对比埃克替尼和安慰剂用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的研究，是北京市科委支持的项目。肺癌术后靶向治疗一直备受关注，以上研究将从不同角度解答EGFR TKI辅助治疗是否可行，怎样应用更为合理。我们期待这些研究能达到试验预期。相比针对晚期患者的研究，辅助治疗的临床观察和随访时间比较长，增加了试验难度。

　　韩宝惠教授：我有注意到，EVIDENCE研究使用的是比较老的化疗方案--NP方案。而且治疗组直接用了埃克替尼，这对临床研究结果有何影响？

　　莫树锦教授：我认为对照组使用何种化疗方案关系不是太大，NP方案依然还是经典的化疗方案。最重要的是试验研究终点，目前的研究终点一般是DFS（disease-free survival），最有价值的应该是OS，但是OS数据干扰因素太多，我们需要论断DFS是否改变临床实践。

　　洪专教授：术后辅助治疗的研究还需要补充很多数据，不仅是OS，还要观察患者的基因图谱。患者术前、围手术期（1-3个月）、晚期的基因图谱是三种状态。术后TKI治疗，是基于患者术后的图谱。EGFR 突变患者的伴随突变是很复杂的，不仅是有EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R靶点突变，可能合并有其他基因突变，比如c-MET、RAS等。我们需要观察患者术后辅助治疗时期的基因图谱，使用NGS检测或许可以发现部分的秘密。

中国的创新研发环境、中国自主研发创新药物的能力以及未来的发展方向

　　韩宝惠教授:近几年,创新型药物和创新型临床研究不断涌现,中国也做出了巨大的努力。本次ASCO会议上有279篇来自中国的投稿，超过了日本和加拿大。请石远凯教授谈一谈中国的创新研发环境、中国自主研发创新药物的能力以及未来的发展方向。

　　石远凯教授:中国肿瘤药物研发已经进入快车道。自从国家开展设立“重大新药创制”专项以来，药物研发的速度明显加快、质量明显提高。当然这也和时代发展有关，靶向药物研发的兴起、国家的支持力度增加、研发环境的改善，中国的新药研发进入前所未有的繁荣期。目前凡是国际大型药企正在开发的靶点，在中国都能找到相关研究。无论是小分子化合物、大分子单抗药物、免疫检查点抑制剂，中国都已经开始了临床试验。大家可以看一看CFDA网站，2016年1月-4月的新药临床试验申请（IND）相比去年明显增加，大部分是分子靶向药物，一类新药占很大比例。

　　莫树锦教授:自从我参与的IPASS研究10年前在中国开展，我见证了中国的巨大改变。不仅是ASCO，JCO杂志的中国投稿也越来越多，质量越来越好，原因之一是中国的研究人员已经走入国际舞台，也是因为中国的自主研发取得了成果。对于未来的中国新药研发，不可仅仅重视商业发展，更重要的是学术创新和科学进步，我们研究人员有责任和药厂确认这一点。

如何更好地发挥埃克替尼的临床价值

　　韩宝惠教授：石远凯教授，埃克替尼的疗效与进口药相似，还有价格方面的优势，未来我们应该如何更好地发挥埃克替尼的临床价值？对于国产自主创新药进入医保目录，您有何建议？

　　石远凯教授: 贝达开展了多项埃克替尼的临床研究，不断在一线治疗、脑转移治疗、增加剂量的研究、术后辅助治疗方面积累研究数据。埃克替尼进入医保之后，其应用范围会越来越广泛，从中获益的患者会越来越多，也会获得更多人的认可。《中国共识:埃克替尼治疗非小细胞肺癌（2016版）》已经上线，6月底将在《中国肺癌杂志》上发表。中国的药企还是要脚踏实地，开展优秀的临床试验，积累良好的数据，让患者有信心使用国产药。除了IPASS研究，其他跨国企业的全球多中心研究没有入组特别多的中国患者。在以中国患者为研究人群的临床试验中，埃克替尼的研究规模是最大的。

　　莫树锦教授：中国的创新药物研发不仅应在中国发展，也要在国际上发展，埃克替尼的研究在东南亚国家开展也是有可能的。

　　韩宝惠教授：我们希望国内肺癌领域的专家能齐心协力，积累中国自己的研究数据。我们也寄希望国内厂家也和贝达药业一样，重视学术和创新，多做一些研究性的工作。我们期待肺癌专家和药企共同努力，改变中国肺癌治疗的现状。

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(来源：《肿瘤瞭望》编辑部）