深入解析Ensartinib（X-396）

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本帖最后由 keenman 于 2017-3-16 14:44 编辑

深入解析Ensartinib（X-396）

2017-03-15 老马希望树

Ensartinib（X-396）是由Xcovery公司研发的第2代ALK抑制剂，基于氨基哒嗪骨架，结构式见图1，靶点数据见表1，标准剂量225mg每天一次，空腹或随餐口服1，目前在美国进行3期临床试验，中国也正在开展1期临床试验（贝达药业，中山大学肿瘤防治中心）。

图1

二期临床结果

图2

图3-1

图3-2

图4

其它药物相关不良反应有腹泻（9%，1级）、便秘（8%，1-2级）、腹痛（4%，1-2级）、骨骼股疼痛（2%，1-3级）、ALT升高（9%，1级）和QT周期延长（2%，1-2级）。

图5

小鼠模型中，Ensartinib在脑中的渗透性类似克唑替尼，但其在脑脊液中血药浓度可达IC50的四倍多，足以控制脑转移2。

图6

图7

图8

图9

PFS和OS数据仍不成熟，目前为止仅有2016年ASCO会议报道的部分进展患者PFS数据3，见表6。

图10

应用展望

Ensartinib的不良反应小于克唑替尼，ALK活性远比克唑替尼强，对脑转移患者的疗效强于克唑替尼，但数据仍不充分，目前无法与其它二代ALK-TKI的入脑能力比较，对脑膜转移患者的疗效应该欠佳。Ensartinib可以对付色瑞替尼的耐药突变F1174、L1152、1151Tins和T1151M，对G1202R突变也有中等活性。就目前的数据推测，Ensartinib可应用于克唑替尼或色瑞替尼耐药且非脑膜转患者。
参考文献
【1】Leora Horn.WCLC 2016.
【2】Jingrong Li. ACS Med Chem Lett 2013.
【3】Leora Horn.ASCO 2016.
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