“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46
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本文作者：Vv

关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

" W% r3 c6 J1 p4 }) s; f& \( {2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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  ?) F% w. E0 E: M$ z0 M3 w: L免疫

  {/ H0 t) l. Z* v2 }- q3 G疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎


6 |- ]9 u$ |, k- j  ~症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。


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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环


境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的


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7 U( s7 h1 L$ j5 A3 ?+ h; W应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。


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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在


免疫治疗过程中的重要提示作用。

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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

一线治疗方案：国产免疫+化疗

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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气


! x% ]0 h$ [6 F# \0 w促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
: n; i  H& e7 J. _! M5 `" O: o2 P+ ~
: Y$ S/ t' D* W3 o( U, K* T炎，抢救无效。
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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

6 j, B3 O( C+ h/ }- ^叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

6 `0 h0 x* {( P: {- H缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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% ]0 Q2 t! W6 N; {1 B" X3 o+ k  ?部重度感染患者不幸离世。
) T( r# E( ?# e' o: B2 h
) X, [7 l$ }; K3 |
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病例三

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
. z( \5 ?/ B$ ]; p+ m2 C7 z

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
' d( X" @. ?& ^: L! x。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同


时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像

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学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四
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3 r' T1 [4 ?; v7 W

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

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L1>50%+
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一线方案：卡博替尼；
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) f9 r& I0 s; T# y. k* ]( Q

二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显


! V, n, @+ X. X, j! D缩小。

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病例五
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2 X, N) v2 h* \1 S

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药


# N+ Y0 d6 E0 i* s/ r" |2 [- |。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，

. F9 r" Y/ H- \3 V
% ~5 P$ R+ `) X+ M. t; M在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白


. q+ M( [; y# O7 i4 [! \5 E+ p$ U2 l13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间


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7 s: d. P- z* ~$ O: N7 _, Z抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。


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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退

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# W% U! [; z6 G7 I' j5 U& ?缩，近乎CR。


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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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8 W! b* L# {' \9 J# b7 t到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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# y- \, F+ Z/ z* N( s$ L漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，

! _. N$ d9 v, j& }6 N1 K6 p% T# ~
! [( {5 ^6 I1 p- ~缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
; |1 D) x1 c; m2 K8 p" n, S
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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+ `: W/ Y5 ]- a" H
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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" K  p0 T8 _9 G. Q( m9 v# N! Z3 M$ w# k高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

程。

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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，

) y* H6 a9 c; d* C4 d7 l

* D. q; G- e& R( L* k
1 L+ s2 d, z, O7 d也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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$ I) Z- i9 u. o/ ]5 s0 ]3 s# p
疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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1 n$ C6 ~, h0 A" r6 J# Y! @1 F# z并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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* w+ W& a1 U) h
% [% m9 x1 m; B6 w% {$ E% c标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治

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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
/ w( H3 b1 T5 D  I2 o( Q% H

, Q5 [; n( m6 s% D
3 s  @! R$ J5 |* k

参考文献：
6 Q, |& N; D4 @7 D( A* V

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
2 j0 t: H, _; p3 L
) I5 R  J2 ]& E: P7 q

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
, a3 z# ?* u; m" w+ C. Q2 R4 L
! B& y% R3 G/ X/ g) S# V; x
6 U6 X4 M% B; z0 S) Eassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
9 m* X* a% W( Q( _0 a- t" e

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
$ G, }8 ^8 t$ _: m

! s( K# w" R$ e) x: M4 |) A, VVol.22, No.10
5 Q) Y3 k: D" }' J/ c/ y+ [1 o
2 A& U$ N0 }) v- B

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
7 C' s$ }; I5 r: y
+ d: h; e- e( h

# u0 G; D# h9 Zreactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
$ l/ p" V, l# ~

shows.medpagetoday.December 06, 2019.

" K, c" H7 }# W# J. s

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
8 _3 V  l6 _7 o

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
$ m4 \- @! I/ V* q( B) o5 n
3 f$ D, w, A% V% j! `
3 N4 [- E/ M2 k0 r7 X) V

免责声明：
% i. a/ m# W. C6 s5 Z
! Z  V' N4 D& l- y5 b4 g

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床


% j. G, d0 r! u( O
2 V6 q/ l, j; T9 }: L; A2 x  H; ~证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

+ k9 }# I4 F2 q4 u$ @' c, z请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
* N" b" _9 i4 {# ]1 k) c9 k- K: T) b+ L6 |请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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