恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

8 i, H9 c, |( ~- }6 D! I/ c, H2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
+ d4 Y( Q2 |6 u( f*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
4 A. @$ e0 C9 C" E# n) f  {*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
! h7 }: @: [5 l: m$ L*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
( y; y( [+ n# ]4 V3 `! A患者的具体分子概况
, H1 m& k; S+ b) B) @/ X
1 }1 s2 [; L8 m$ ^- F24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
2 |3 e9 l+ \# R. v" z+ k*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
1 K% o' N2 [- F- l0 r& [*24位患者中位肿瘤降低了60％。

" {, E' ]/ k( ]6 x( h数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

4 R( D- I4 G' N$ c& k9 W( r颅内活性
! e5 f; i6 {- s. E- Q在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
% P& H; V. |, j& _% p6 z≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
2 \1 P! i! o8 N: y: u! x) W, k表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
9 M  {# K" S2 v2 X1 V5 W5 y) S5 G副作用
, b: K6 @) F% a5 p* O% B（ALKA-372-001或STARTRK-1）


3 z/ ~& I- m/ m, T( S参考文献
9 I. z3 x. l8 hNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
" ~0 M5 M8 {; U2 X4 fS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.