本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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5 ?' t) ^+ q' U' v# ?达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
% E! e* s3 P# w P8 }/ p1简介& m3 v0 [/ ]9 m
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
! `$ D7 Q5 Z6 s9 e+ c# R& K6 L1.1分子结构式+ ?3 U3 \1 h1 L1 P$ {6 ` e
3 g& `( o3 a; T8 O6 b+ @. Z
1.2分子量488.0
$ |) I7 s' e- p0 r! b1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
$ s6 O! J2 s4 h+ D" K1.4临床药形态 游离碱
$ l, I' \, Z! ?9 f% p6 @: J1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM), B1 }2 e' ^6 R$ k
2剂量和给药方法6 v5 [% D/ M7 A: b
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。. P0 d' \ C/ ~7 m
3 药代动力学+ D o U+ {! _6 v/ w/ b9 |' X
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。! E; S5 x+ C+ ?4 l4 D; V
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
, i( F, r) [# h+ |7 I; e(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)6 Q! [( o( G9 g
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
& N4 h1 z( l& V1 z* ~. T(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
- _) q2 _& X$ j/ s' F, zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3' d: ?4 q# r) R1 V9 R. j v* `
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中); Z9 C7 x0 T, s. X
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6% u3 v% k. O% R9 `0 O4 o
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
# s$ k& `: N% V1 a( H8 [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=147 X1 ]2 x5 C8 Z* s+ n& v5 n
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors" O- D7 J3 |% ~. T
(1期临床,已结束)
( j; _6 Z8 x0 B, Fhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=166 X9 k, H) r- e# D, A
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束), H/ `( G) w s% U/ B6 [
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 ' t& q' A2 a* Q! u- [* y
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束). c4 a& ~! m% _, v8 H) ^& s
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=313 w. M8 N6 A O1 Z1 [
5 副作用和处理
3 `( j1 R6 Y( D( }5.1 副作用
2 s% c1 l* P4 N. ?1 t" _1 q9 A   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。1 W9 L8 e( o; f+ ?8 W
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3 K1 e5 v: j; c. G- W7 ^5.2副作用处理
) G5 G) t6 t. F& a/ J2 s" g(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 C" V: M' k; I$ V1 ^注:易蒙停的使用
/ \" f T$ w! G4 H2 g易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
. H6 s% l3 n4 V- S) M若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。8 Y% l; K" }- \7 M) W
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
9 ]# a+ N/ J$ Q3 R. H7 C注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
A4 H) [) n* N# P, q其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。# N7 A7 x2 H7 O/ K0 w
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。$ j5 P9 x! ?3 Q: T% L: G
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。1 _2 Z: y( p! s; ~3 F1 U( @
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。/ y3 k( a7 R3 W: Z8 w
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
' b& o- s$ P! S5 f" Z0 f保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。9 `: Q' A8 Q o, L2 C @
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。# z. @+ D! T/ F' D
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。" q# o4 q6 }; _8 x9 c/ \$ F
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
: T: }" C+ X% Z! w% |& e(7)便秘:火龙果、杜密克等。3 e2 t3 n9 O0 J& C4 d0 H
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
: v* X" k. p" b8 _2 ~$ ?( X. N- J(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。# q9 a3 s! t. E9 a! H2 |* ]
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
6 I' H) F; w5 b1 @* y" d- a* c9 Z(11)鼻衄:安络血、云南白药等。9 O$ s8 ~# K9 O/ K! G1 Q
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
& N, s. g7 p9 g" n) Y3 t. i9 q3 d(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。: L/ Z3 x; V) {1 l0 r7 W
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。4 |) `8 T" \* B7 h
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。( e% L+ ^( ^" N: h
6药物相互作用2 ?* A2 o2 Q' D" v
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
6 P/ I, Q5 v0 B强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
' T4 ?$ a, \' T/ T4 B" n4 [4 Y' S阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。$ p; r- l8 S% s: t4 g+ P, g
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
+ M8 c0 C3 p8 k+ Y/ E利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。. v& x* S$ Z2 w. a- u
7 临床有效率
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