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) z# X* X3 I+ s k n0 H【912】Nature Review:2015年肺癌重要研究进展
1 Q# m8 a6 `& ?4 T1. 免疫治疗:PD‑1抑制剂nivolumab获批用于晚期化疗耐药后的鳞癌或非鳞NSCLC;PD‑1抑制剂pembrolizumab获批用于一线治疗失败后PD-L1阳性(PD-L1 IHC22C3 pharmDx text)的NSCLC。9 _/ Z1 U$ s. u: ^$ \
2. 克服EGFR-TKI耐药:三代EGFR-TKI(osimertinib)获批用于一代或二代EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。- ]9 [7 J$ H. U' p! [" H& S
3. 新靶点涌现:crizotinib用于MET exon14剪接点突变的肺腺癌,靶向delta-like protein3 (DLL3)抗体Rova‑T在小细胞肺癌中初见成效。2 R/ Q1 \7 x2 M {' ^6 a9 @: k
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免疫治疗
4 H1 K( D+ {5 P" ^# X- ]除了已经获批的两个PD-1抑制剂,目前,针对PD-1/PDL-1还有潜在新药,部分已经进入III期临床研究,下表汇总了目前正在进行III期的PD-1/PDL-1抑制剂。6 @% Q+ d6 B, x0 }. S7 a& a
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目前,争议最大的问题是,是否以PD-L1表达状态作为筛选患者的依据?在KEYNOTE‑001研究中,PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab治疗的ORR和PFS均显著高于阴性患者(45.2%,6.3m vs. 19.4%,,3.7m),因此,Pembrolizumab仅获批用于PD-L1阳性的患者。而事实上,11-19%PD-L1阴性的患者,也能从治疗中获益,这一比例,与二线单药化疗10%的有效率是相当的。
! X, E4 z% H2 ^8 P, e5 ]1 ~免疫卡控点治疗值得注意的问题:肿瘤的异质性;组织标本(最佳的取材时间,取材方式);PD-L1检测方法及阳性表达cut-off值的定义;其他潜在标志物的探寻(肿瘤突变负荷,肿瘤浸润淋巴细胞TIL含量)。. m2 d% C! k5 }& m; n* }& q7 d0 }
克服EGFR-TKI耐药
4 Q8 T* E; d6 Z2015年4月NEJM杂志同期刊出的两个3代EGFR-TKI rocile-tinib (CO‑1686) 和osimertinib (AZD9291)的研究结果,可谓振奋人心。目前osimertinib已获得FDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。然而,不可避免,osimertinib亦会出现耐药。可喜的是,已有部分研究探讨了osimertinib的耐药机制:二次突变C797S,旁路激活cMET扩增,HER2扩增等。
' z/ \/ ^* p3 v; P' Y潜在新靶点
3 r" } v2 N( n2015年在Cancer Discovery和JCO杂志上分别报道了在肺腺癌和肺肉瘤样癌中发现MET exon14剪接点突变,部分患者接受crizotinib治疗后,疗效显著,MET exon14剪接点突变有望成为肺癌新的治疗靶点。) ^: N0 d' H1 G5 [
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate (ADC) rovalpituzumab-tesirine(Rova‑T)有望成为SCLC的首个靶向治疗药物。在2015年WCLC会议和欧洲癌症大会(ECC)都分别报道了Rova‑T用于化疗耐药后晚期SCLC的I期临床研究结果。Rova‑T是抗Delta-like ligand 3 (DLL3)蛋白抗体rovalpituzumab与细胞毒素tesirine的偶联药物。 DLL3是一个在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白,在约在70%的SCLC中表达。在27例DLL3阳性接受Rova‑T的患者中,ORR为44%。3 ?8 B/ S" Y/ [5 @ y
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参考文献:Lung cancer in 2015:Bypassing checkpoints, overcoming resistance, and honing in on new targets. Nat Rev Clin Oncol 2015. |