ALK抑制剂比较5 Y0 H5 I S4 e% B& S) P
1、基本信息& a, t3 `; f M) L) e" j
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
! i) @- ?, d* J# O @( nCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市4 \, E/ M1 f/ u- m2 ?. N3 p
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床- ~: D% K" g+ ^$ z8 {) N5 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
& N$ r; x) o7 F2 VAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
% Z% [: y8 h5 z4 WPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
; X+ r. s- @( R x! h% Z8 B2、有效率比较: P; P, k. F) S, e, |$ d1 a
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
* ?/ S2 a J8 E* f: a2 v. ?' GCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）5 Z# R& x" [6 f: f8 u; T6 h3 }
61%（N= 190） 9.8月
: |5 V: _- P3 @11.2月 无
! T, J. @; V% b6 B+ [+ C0 Q* D2 nAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强& f' T2 l# l5 u1 W" h; ?
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强) A2 i! w: W$ n, U! ~( k
Alectinib/CH5424802 ALK阳性% S$ S: U& C" l( w% K
Crizotinib耐药
2 i- t9 T8 N% V4 Y4 c' fCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）+ u8 G* T7 Z- m& K) M4 U
54.5%（N= 47）
+ I' `4 J: ~7 K! {59.5%（N= 37） 12月
; J& z: l( [/ s( F>4月- N3 C7 P7 n. x7 o9 i
5月 强9 s+ M5 X8 A7 i0 O) i( n$ R
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
* R2 p% x* r3 K& a2 v o% k- f, x! [注：
. G+ @ e9 S! Y$ i一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
( W& Z" X# Q0 {* X3 e' I7 s% w6 M3 `+ r {- Q, j: P0 |
( \2 F# p, a& a; k: m
7 `! s& {4 |- o% f U1 j
( b( ` C, B- w, G. E) e
. ]5 x. I9 ]. o2 [( Y8 r+ n
7 }, o3 _# ]4 F; ^. R3 S$ Z4 ^ & V8 r! N0 i0 w0 m
3、副作用比较9 g5 B1 T$ k& Z; ^+ }
（1）Crizotinib/克唑替尼
- d8 ~8 }5 V0 H5 e. }& y! J在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。. W. U8 o. G; ~! T( k K+ Z$ b
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。' Z7 q- ^2 }, l; p- l
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。/ e2 |4 S* X7 N9 p0 Y# X- L
（2）AP26113; n4 q# m" E7 x6 u
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。$ j1 v* k" B/ T$ T' \, [- y
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
3 K. {5 z3 P4 ^6 R5 c26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。( i" [- i% H; Q
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& p+ D* l/ M: r/ W" s 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。$ O/ `) @9 p% }2 W& D. t2 S. ]% L& Q
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。3 y+ |0 O5 l4 U$ ^
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。' F6 R( g7 s% Z, K3 T: @" p3 [+ a
（4）Alectinib/CH5424802' u7 _% `! }: S1 X2 E
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。3 d. I$ f6 O$ t+ ~. c0 @+ p: Y
（5）PF-06463922
5 @4 B* g5 A/ ` 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
. E+ Z( R6 P; C% {4、ALK耐药情况
% Q9 P9 x3 k: M5 n+ A# n. }! w
- b: O/ h+ V% q) g
6 V$ n& R5 ]. M- p
9 c3 i5 [1 f% d% Z' c- v ]
* d: e3 z! J" i' u6 o" [+ Q
- P1 u) ?% X& U1 ^4 b: R& ~2 d+ B
+ z/ w9 D) |" s' t8 a( ?5 h' X/ q% d, z) r" K7 n
2 @4 Q6 P7 l2 W
5、靶点比较" }- J/ p: _% E5 `% `5 p/ ]5 y5 i2 \
' s9 A3 e1 F5 {+ D! J! E/ ]
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922, m/ {' Z: Q/ ?$ M
L1196M（最常见） × √ √ √ √' Y* n$ r( X: J: h
G1269A（较常见） × √ √ √ √8 Q' u3 D3 a, k' Q4 [3 B
S1206Y × √ √ √ √8 G# j1 o) O3 B$ ?% [- m
G1202R × √ × × √" W+ a$ ~ M" |
1151Tins × × × √ √: V$ H) D, \& I6 U
L1152R × √ × √ √
+ _9 ?: p ^) B" f( CC1156Y × √ √ √ √
% _0 |. [4 @, S' `1 ?' ?F1174L √ √ √ √ √) [9 F; F6 J6 i5 l5 M: K
I1171T × √ √ × 缺数据$ L! }% |+ c# }
V1180L × √ √ × 缺数据' o( C7 Y# u3 U* u% k) S8 X+ o
ROS1耐药
2 x) g1 Y, T3 uG2032R × × × √ √
) }: X; T+ x, w: A* h* n- b# S$ }6 b8 X5 w4 s! H
5 V6 `7 m* j: \" S1 O9 u( d6、使用顺序（仅供参考）" F4 l, E9 f3 b; v( J
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。! S( v5 v* I) Y l
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。% V) B- F+ q* [6 u
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
0 I5 I' A1 {9 w2 n" R7、小结4 ?" g! l$ \6 S+ b8 N
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注 z f4 `1 J8 V0 t, h# Y- |
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
0 P& ?. ^- `8 j+ N0 qAP26113 **** **** ** **** 4 O. L% C# N; ^0 y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ' Y8 j: F- w$ p; w3 P% D m, G
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
/ J6 }- {% D- [+ ?0 l- ~PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( Q. ~6 J! J+ ] |
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