ALK抑制剂比较" M. X! ?+ J: S7 h# x4 @( v$ ?) R% {
1、基本信息" ?. l; U# m2 U6 A8 h, Z
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市! D0 i% G P5 O3 w$ w3 n }" Y- w
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
- d5 F7 E# @7 [2 R% |4 O8 E6 pAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
! r2 J& ^1 }7 X2 Q9 uCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市4 a6 O0 T- f! A1 J
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市! V$ K. H, M6 c: f* l0 W' a
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
2 U: I0 v$ g2 V( E5 F2、有效率比较# D/ r1 o# K( g% ^
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
" o% I# V5 \6 b7 a1 H) A2 l1 fCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
3 z! s4 K" U; U- ?3 t+ f61%（N= 190） 9.8月
' g( R# Y) z# f, O* A. F3 M+ N. t11.2月 无8 A7 d5 {2 F% _2 O3 [
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
- L0 [+ R9 L3 y! hCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强# a# k* z4 L/ n2 f9 S
Alectinib/CH5424802 ALK阳性3 y! z4 m0 L" g" z, r& U' @
Crizotinib耐药! {1 P/ Z5 }4 B' E9 X2 @
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
/ F+ z( R' m. S& b* f, a1 Q54.5%（N= 47）
% R/ `+ R$ U t5 q) \( x4 g4 k59.5%（N= 37） 12月) y& U o, l8 r- y, _( j" q: @
>4月6 t. _; k, ]6 k* i% F1 x8 d
5月 强
5 l/ A; P' x4 b8 c& v" z+ {PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强 g0 \6 Q: d+ p% \4 S, F
注：
; d' W6 B& \4 A8 q: f2 ]$ h一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/2 C2 _# T* [" q* J
% F, q1 B0 V c% F: Q, c$ f- `+ O/ i5 }7 Y; M% ^: i
1 a# e& ?( A) n& x% C8 Q7 ^
, [) H T0 Z; N* s7 T( @( W' e1 v% k; @* g3 I3 D0 K6 e
7 u) J- x, o1 d7 f# Z ' g- T% `, Z: B$ I6 a) d7 S5 I
3、副作用比较$ U0 A. J7 h" J: M8 T1 u+ Z
（1）Crizotinib/克唑替尼
2 j& m$ e7 j8 R0 M& }在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。& e1 [* I1 |6 J/ b
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。8 U4 d% l0 I# a1 [
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
* }. ~% P. N3 Q6 x, m（2）AP26113& A5 t8 I# l9 y" O" t) s- \
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
: m9 j" W: H* Y Q 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
0 E e; v1 e& p( o' x% L26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
6 t' z4 Z/ \$ @/ {* r（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼# d+ u8 Q3 `8 I4 l
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。6 ^) O: A% I9 {2 w S/ V
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。* G5 {) A6 n( Q7 l1 n
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。8 E5 T$ C4 k# v- J# P! A& t* z
（4）Alectinib/CH5424802
& ~: U- t, t( m) ]5 }+ G 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。3 @5 Q& z5 R1 W+ ?3 k" Y
（5）PF-06463922
' W% `8 \& j0 G 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
2 M5 Z& M# ~$ w4、ALK耐药情况# z ~( p. J% X, Z8 |3 a
0 ~+ u' f: H- C# r% f3 [( u4 n) J
, ]3 L2 I# k* j7 A0 [7 w, z! m2 V& v5 W f, }$ ^
7 y8 R# l' l/ N e3 M. \5 L. _1 G! t2 e
8 |. Q+ a# M# z# ~5 j- |0 w# |( ^
" R8 c* U# R1 a
0 t1 ^: R& D, R) C5、靶点比较0 ~. p/ \$ X4 U
; H2 n$ f$ m7 l
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
+ b4 @! H Y, ]) H4 |6 m7 a# E; oL1196M（最常见） × √ √ √ √
! @/ w v. C$ I5 @& IG1269A（较常见） × √ √ √ √
1 x& t1 \0 X- YS1206Y × √ √ √ √7 I0 ]/ Z6 t8 x/ u- a5 G/ d4 Q5 B
G1202R × √ × × √2 d/ ?; h8 L$ X; C5 P$ P& _1 W( ]2 o
1151Tins × × × √ √
5 o" H, ^" J7 Z0 G7 D; [; |# @L1152R × √ × √ √' e" ~7 [5 |( P7 ~
C1156Y × √ √ √ √; E1 P7 ?9 o. P2 o- w
F1174L √ √ √ √ √. O1 n! X& B. r5 w+ w; o7 T$ z
I1171T × √ √ × 缺数据
3 w- Q" I9 w2 q' x6 NV1180L × √ √ × 缺数据! E" u" Y" n$ {- C' S% M: m
ROS1耐药 0 c# W6 N# }' K3 l6 {4 u
G2032R × × × √ √ s7 `: Q" U2 O1 q' h+ ^
- l/ B& L; u8 p/ {: t) @
* i% U d3 S& _' R; }) X, C2 ~6、使用顺序（仅供参考）
5 W6 N* x" J, _+ \, W; z ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
& F. e3 c8 a0 }2 t, P) ` 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
& y# q- K7 I4 O/ D. z2 W9 U0 J0 q ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。/ ^' q# [. ~/ l0 n2 G1 v Z+ M
7、小结
8 \$ Z1 n/ e- i: X9 \9 u 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注4 T/ {0 L4 N u
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 1 \0 z% _0 c3 x* O- m* J
AP26113 **** **** ** ****
9 {4 _* E" Z$ M5 tCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** - b9 B! O+ C$ @# j5 l
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** + I. k5 A+ E1 E# }9 ]3 H# a! Q- H) x
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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