经典摘录

从PD-1到CART，抗癌新时代的到来

科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位，并预测2015年重要突破之一是联合免疫疗法。

免疫检查点阻断药物

基于免疫检查点阻断原理的试验药物大获成功，被称为2013年度肿瘤医学界最激动人心的进展。也给我们广大病患带来新希望。这些药物包括针对PD-1的nivolumab、MK-3475、pembrolizumab，针对PD-L1的MPDL3280A、MEDI4736，针对CTLA4的Ipilimumab，等。

PD-1是程序化死亡受体。PD-L1是程序化死亡配体。两者在T细胞和肿瘤细胞均有表达。肿瘤细胞通过PD-L1触发PD-1，导致T细胞的失活。将人单克隆抗体用于封闭PD-1，或封闭PD-L1，结果PD-L1将无法触发PD-1，从而强化了T细胞的战斗力。

据报道，免疫检查点抑制剂的总缓解率为20%左右。与PD-L1表达阴性的患者相比，PD-L1表达阳性的患者的缓解率较高(13%vs36%)。

遗憾的是，我属于PD-L1表达阴性，不符合Roche的PD-L1药物临床试验的入组条件。

PD-L1是PD-1的配体，因此抗PD-L1的单克隆抗体是同等重要的免疫检查点抑制剂。有证据表明抗PD-L1抑制剂的耐受性相比PD-1抑制剂可能会更好。估计原因是PD-1抑制剂封闭了T细胞上的PD-1。PD-1既然是正常的受体，自有存在的理由。现在人为封闭PD-1，在影响癌细胞的同时，也会影响到PD-1的正常生物功能。PD-L1抑制剂针对癌细胞，不会影响到T细胞上PD-1的正常生物功能。

现在探讨免疫检查点抑制剂的特点。这类抑制剂的最主要特点是广谱性。T细胞只要激活，能攻击各种癌细胞，因此一种药对多种肿瘤具有疗效。

第二是良好的耐受性。启动的T细胞具有特异性，只针对癌细胞，完全没有传统治疗（手术、化疗、放疗）的杀敌一千，自伤八百的弊端。毕竟T细胞早已在胸腺中学会认识正常细胞，不太会误伤自己人。至多是杀敌一千，自伤八十吧。

第三是可以长期有效。每2到3星期一次的治疗，由于良好的耐受性，可一直持续下去。相比之下，化疗、放疗由于对正常组织伤害大，难以长期维持。被T细胞杀伤的癌细胞降解后提供了新抗原，保证了过继免疫的持续应答，形成了良性循环。

接下来探讨免疫检查点阻断疗法的局限性。

首先注意到平均缓解率只有20%几，似乎有70%多的患者未受益。这取决于过继免疫应答（细胞毒T细胞的免疫应答）是否存在以及应答有多强。可分4种情形。

一是T细胞与癌细胞棋逢对手，难分上下，免疫检查点阻断就有可能成为压垮骆驼的那根稻草。

二是T细胞弱于癌细胞，但相差不太多。免疫检查点抑制剂仍有可能助T细胞反败为胜。

三是过继免疫应答太弱，免疫药物助阵也无法逆转战局。

四是免疫耐受、免疫衰竭，过继免疫应答不存在或已熄火，T细胞将癌细胞当作了一家人，免疫检查点阻断疗法是无效的。好比警察不识恐怖分子，给再多的武器也无用。

当然也可能存在第五种情形，过继免疫应答已非常强大，不用借助外力也能压制癌细胞。自愈就属于这类情形，往往被视为奇迹。如果自愈者正好试着某一偏方、食疗、功法，多半会被推崇备至，以为仙方神功。这大概是网上疯传的众多偏方、食疗、功法的起源吧。

70%多未缓解的患者，要么已经免疫耐受，这是最糟糕的一种情形；要么过继免疫应答太弱，免疫药物助阵也无法逆转战局。不过，无法逆转战局不等于未受益，疾病的进展还是受到了部分阻击，只是当下医学手段无法精确检测出，也无法对比。

从PD-L1表达阳性的患者三分之一多的缓解率可以大致推测总群体里至少有相同比率的患者，无论是阴性阳性，属于第一、二种情形。阴性导致外来助力打了折扣，影响了治疗效果。外因还是要通过内因起作用的。

一个大家都关心的问题是长期使用免疫检查点阻断药物最终会否导致耐药。目前尚未见到这方面的报道。根据选择压力以及癌细胞的异质性，耐药的可能性或许存在。PD-L1高表达/过表达的癌细胞有较多的机会躲过T细胞的扫荡，形成免疫逃逸株，逐渐增殖成为肿瘤的主流。需要更多的单克隆抗体来封闭PD-L1。这与PD-L1表达阳性的患者的缓解率较高的临床结果并不矛盾。同样是第一种情形，PD-L1表达阳性患者的过继免疫应答应该强于PD-L1表达阴性患者，才能到达动态平衡。封闭等同量PD-L1之后，强过继免疫应答能杀伤更多的癌细胞。

最后探讨强化免疫检查点阻断疗法的可能性。

最直接的是强化现存的过继免疫应答。可以通过白介素-2促进免疫效应T细胞的增殖，白介素-12等细胞因子促进T细胞的分化，伽马干扰素提升免疫细胞的活力，等等。DC-CIK或许也有那么一点作用？

针对免疫衰竭，有报道少量的放化疗能造成抗原的大量产生，再次激活过继免疫应答。类似内毒素的双链RNA，细菌特异的DNA，多糖，脂多糖等等也有可能刺激免疫细胞的陀样受体释放白介素-12等细胞因子【1】。

结论

怎样启动、强化、检测过继免疫应答仍是医学界的一大难题。如何打破免疫耐受，更是医学领域难中之难。

免疫系统的机理极其复杂，是一个交叉作用的超级网络。各种受体、配体、补体，各种抗原、抗体，各种细胞因子，各种免疫细胞，多态HLA分子，以及多个免疫器官相互作用。仅细胞因子就有两百余种，很多具有双向调节作用。例如，白介素-2参与正反调控，不仅促进免疫效应细胞如CD8+，同时也促进调节性T细胞的增殖。而调节性T细胞的上调会抑制免疫效应细胞。究竟是促进还是促退，还得看别的因素。这也是早期LAK免疫疗法不成功的原因之一。

免疫检查点阻断药物基于过继免疫应答，可这免疫应答不是我们能掌控的。我们的免疫系统处理外源性病原体效率高，偏偏对肿瘤不是很靠谱。比如，根据危险模型理论【2】，免疫系统多半是不识肿瘤的，因为肿瘤是自己身体里长出来的，属自家人。如果靠谱，免疫系统就不会坐视单个癌细胞发展到千千万万个。单个癌细胞都没能消灭掉，要对付千千万万个癌细胞自然要难上千万倍。所以每个自愈的都是奇迹。

过继免疫应答的启动需要一系列条件。最重要的是要有明确可识的抗原，为第一信号。其次需要T细胞和抗原提呈细胞APC相互刺激产生共刺激信号，为第二信号。根据危险模型理论，针对肿瘤还需要危险信号，为第三信号。可是医学界尚未找到产生这三种信号的有效手段。此外，某些癌细胞的主要组织相容性复合体MHC表达过低，也会造成免疫细胞找不到肿瘤相关抗原。

嵌合抗原受体T细胞疗法CART，绕过了启动过继免疫应答这一难关，开创了跨越式发展的医学史新篇章。

最后提一下，PD-L1表达阴性也不必气馁，塞翁失马，焉知非福。有报道，肿瘤细胞PD-L1高表达的患者抗VEGF治疗效果不佳，总生存期更短。如此一来，我们PD-L1阴性的用血管生成抑制剂岂不是更有把握了。又有报道【3】，Genentech在分析抗肿瘤PD-L1抗体MPDL3280A的治疗结果时有了意外发现，肿瘤PD-L1阳性的响应率为38%，而肿瘤浸润免疫细胞PD-L1阳性的响应率为83%！Genentech的观点是，抑制免疫应答的不是肿瘤细胞而是在肿瘤微环境中的免疫细胞自身。真有意思！


嵌合抗原受体T细胞疗法CART

什么是CART

CART的概念是以色列Zelig Eshhar博士上世纪80年代提出的，1989首次开发出嵌合抗原受体T细胞。

CART针对那不怎么靠谱的过继免疫，引入全新的概念与方法，成功地诱导出抗癌的过继免疫应答。

首先CART解决了抗原的难题。既然在自然的状况下免疫系统找不到抗原，那就人为指定一种抗原。考察急性淋巴B细胞白血病的CART疗法。淋巴B细胞表面有一个分化抗原CD19，无论是正常B细胞还是癌变B细胞都有表达。选CD19为靶抗原可以确保没有漏网之鱼。

接下来，怎样确保T细胞能找到CD19靶抗原？这也是CART的核心技术。自然的T细胞肯定不会将CD19当作靶抗原的。CD19表达于正常B细胞，T细胞对CD19耐受。CART将一个抗原受体嵌合到T细胞表面。这抗原受体本质是一种抗体，对CD19有很高的亲和性。两者碰到就会结合，不离不弃。于是，用抗体蛋白联接定位，T细胞就钉住了癌细胞。所以有一比喻，这抗原受体就像GPS，给T细胞导航，为找到目标提供了保证。

嵌合抗原受体T细胞疗法就是嵌合了抗原受体(CAR)的T细胞疗法。

那抗体又是怎样插入进T细胞的？这是通过基因转染技术实现的。这里转染的并不是抗体本身而是编码抗体的基因，也就是说转染的是DNA。转染的DNA会编码抗体然后表达于T细胞表面。

仅仅嵌合了抗体的T细胞疗法是第一代CART，解决了靶抗原或第一信号的问题。但是临床效果差強人意，原因是第二信号即共刺激信号的缺失。没有共刺激信号T细胞仍然没法激活，那样就算钉住了癌细胞也没有战斗力。产生共刺激信号需要T细胞和抗原提呈细胞之间的互动。可是抗原提呈细胞也需要第一信号。这样势必还要将同样的抗体嵌合进抗原提呈细胞如DC，过于复杂了。

于是，针对共刺激信号又开发出第二代CART。第二代CART在靶向CD19的基础上，加入了CD28或CD137，T细胞上的共刺激受体。T细胞的信号域包括：CD3ζ（T细胞抗原受体信号转导的组成成分）——CD28，或CD3ζ——CD137。免疫应答的贯序可表述为：CD19激活抗体，抗体激活CD28（CD137），CD28（CD137）激活CD3ζ。可以说，第二代CART同时解决了第一信号和第二信号，不再依赖不怎么靠谱的肿瘤相关抗原，不再依赖抗原提呈细胞，也不必担心MHC的低表达。

第三代CART的特点是在CD28之后又加入了共刺激分子蛋白OX40或4-1BB（4-1BB就是CD137）。这两种共刺激分子蛋白可进一步活化T细胞，延长生存期。三代CART技术的演化反映了共刺激分子的重要作用。

在此小结一下。嵌合抗原受体CAR能与靶抗原高亲和性结合而不受中枢耐受的影响,这一特性使得CAR的免疫治疗能够克服以往免疫治疗的大部分缺陷。因为大部分CAR由单链受体来源的胞外域组成，因此能够以不依赖MHC的方式识别肿瘤表面的靶抗原，克服了肿瘤逃逸机制，如MHC表达下调或抗原呈递装置功能缺陷。这一特性使得CAR表达细胞去攻击低免疫原性的肿瘤。

急性淋巴B细胞白血病的CART疗法获得了惊人的90%-100%的响应率，长期有效，不少病患完全缓解也就是临床痊愈了。更何况，这些入组CART的病患都是化疗失败、骨髓移植后复发等就快走投无路重病患。CART将会成为人类历史上伟大里程碑：真正治愈癌症的方法。


CART疗法的安全性与对策

推广CART疗法的主要障碍来自脱靶效应。像CD19不是肿瘤的靶点，而是B细胞本身的靶点。肿瘤细胞清除掉的同时B细胞也被清除掉了。这已不是杀敌一千，自伤八百。更不是杀敌一千，自伤八十。而是宁可错杀一千，绝不放过一个。好在患者没有B细胞照样可以生存，只要定期输入丙种免疫球蛋白即可。

只要靶点不是百分百肿瘤特异性，就会有脱靶效应，这是CART副作用的主要来源。据报道，一例以HER2为靶抗原针对结肠癌的第三代CART治疗，病人输入CART十五分钟后出现呼吸窘迫，五天后死亡。检测到高水平的细胞因子并发现CART细胞浸润肺组织。一个解释是靶抗原在正常肺组织中有表达。

为了提高CART治疗安全性和有效性，一个保守的剂量递增方法是在2天或以上分散T细胞输入剂量，不断监测毒性迹象，阻止可能诱发大规模反应的进一步T细胞输入。用单克隆抗体封闭靶抗原来缓解脱靶反应也是必要时的一种选择。最近还提出了引入自杀基因的方案，必要时立即启动CART自杀，目前在III期临床试验。

CART疗法另一副作用是细胞因子风暴。据报道早期CART治疗时60%的病患要住ICU。现在用剂量递增方法可大大减少细胞因子风暴的产生。


肺的CART疗法

到目前为止大多数临床CART引人注目的结果都来自治疗血液疾病。针对实体瘤的CART临床也开始起步【4】【5】。

重中之重是找到一个合适的靶抗原。一个合适的靶抗原最好是只表达于肿瘤，也就是肿瘤特异性抗原。但是迄今为止肺肿瘤中未找到这样的特异性靶抗原。这也是过去十年肺肿瘤疫苗接二连三走麦城的主要原因。也说明肺癌细胞更容易逃避免疫监视。

于是只能退而求其次寻求肿瘤相关性抗原。我们寄希望于靶抗原在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中低表达。目前所发现的肿瘤相关抗原绝大多数均是机体自身的成分，只是在正常情况下正常组织不表达或微量表达，或表达局限在某一(几)类组织或细胞。而肿瘤细胞中过量表达。因此，这类免疫细胞治疗也存在发生自身免疫反应的风险。

一个能想到的靶抗原是癌胚抗原CEA。不少肺癌患者CEA远高于正常值，说明癌胚抗原多半高表达。在自然情况下，高表达的癌胚抗原难以启动过继免疫应答。这是因为癌胚抗原曾在婴儿体内高表达过，容易造成免疫细胞对癌胚抗原终身耐受。有了CART，免疫耐受不再成为问题。但不知什么原因，以癌胚抗原为靶抗原的CART临床试验目前只有乳癌与肠癌。或许，癌胚抗原高表达在乳癌与肠癌患者中比率更高。

另一个我们能想到的是EGFR（HER1），我们的老朋友。由于EGFR在众多器官组织中表达，我们希望EGFR在肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞，CART就有施展空间。将EGFR表达分成四级：阴性、弱阳性、中阳性、强阳性。EGFR基因突变不一定EGFR就会阳性表达。有意思的是，据报道【6】EGFR表达阳性的比例远高于EGFR基因突变，130例NSCLC中突变率为29.2%。EGFR阳性率为67.7%。因此，EGFR野生的也有很高的几率表达阳性，有希望接受CART治疗。值得注意的是，15%的正常组织呈弱阳性，而三分之一的癌变组织呈阴性。因此脱靶的可能性存在。接受CART治疗前做免疫组化，或许应该同时检测癌变组织和正常组织。如果正常组织呈弱阳性，癌变组织最好要呈强阳性。

HER2也是一个可能的靶抗原。由免疫组化确定表达水平，以此决定是否可上CART疗法。

接下来介绍肺CART治疗的医院。令人意外的是，能找到的基于HER1和HER2的肺CART临床试验都在301医院，另有一家用HER2【5】。部队医院真是敢想敢干，走在世界前列。临床设计的主要终点是安全性，次要终点是抗瘤应答率。根据美国临床试验注册官网【4】描述： anti-EGFR-CAR (coupled with CD137 and CD3 zeta signalling domains) vector-transduced autologous T cells on days 0, 1, and 2 in the absence of unacceptable toxicity，至少可以确定是第二代CART，分三天回输经基因工程转染的T细胞以确保无毒性。

我个人觉得301的临床实验的设计较合理： 专注靶抗原的表达水平而不拘泥于特定的病理组织形态。因此，301医院的CART-EGFR同时面向肺癌、肠癌、卵巢癌、肝癌等阳性表达的实体瘤。以此类推，CART-CEA也可如此设计，不限于某一类癌症，只要CEA表达阳性即可CART治疗。

CART同样存在长期使用会否导致最终失效的疑问。根据选择压力以及癌细胞的异质性，有可能出现EGFR低表达/无表达的癌细胞变异株，有较多的机会躲过T细胞的扫荡，形成免疫逃逸株。不过能否增殖成为肿瘤的主流，还要看其他因素。比如是否同时存在其他抗原激活的过继免疫应答，有否遭遇固有免疫效应细胞如NK细胞和巨噬细胞，等。随着新靶抗原CART的不断开发，我们还会有更多的选择，例如以HER2、CEA、PDL1、VEGFR等为靶点的CART。一般一个癌细胞增殖到一公分大小要5-10年时间。5年后，一定会有更神奇的抗癌药、抗癌疗法问世。

展望

当下CART研究热火朝天，包括寻找新靶抗原，CAR抗体结构的优化设计，基于安全性考量的多靶点T细胞技术，第4代细胞免疫技术CART（如在CAR结构的基础上，增加表达IL-12的元件），共刺激结构域的组合，趋化因子受体和CAR的组合表达，等。

《科学》预测2015年重要突破之一是联合免疫疗法。联合免疫疗法是目前医学界探讨的焦点。将多种疗法混合搭配：例如，整合两种新的免疫疗法例如CART和免疫检查点抑制剂的联合，或是联合一种免疫疗法与一种靶向药物例如CART和小分子靶向药物的联合、以及CART与放射疗法或化学疗法相结合。但联合免疫疗法的潜在毒性依然是一个值得关注的问题。

最后引用论坛里一位群友的话作结束语： 利用靶向药延长生存期，等待真正的革命性治疗出现。坚持就是胜利！谁活着谁就看得见！

【1】 Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox, Trends in Immunology 28, 429-436, 2007.
【2】 The Danger Model: A renewed sense of self， Science, 296, 301-305, 2002.
【3】 Genentech’s challenge to the classical hypothesis on immune evasion， Nature, 515(7528), 563-567, 2014.
【4】 https://clinicaltrials.gov/ct2/r ... t&Search=Search
【5】 http://en.wikipedia.org/wiki/Chimeric_antigen_receptor
【6】 非小细胞肺癌的EGFR表达与EGFR基因突变的比较， 中国实验诊断学, Vol 13, No.2, 2009.

憨豆叔给田虚先生的话：你可读这里一个叫小P的人的帖子，他几乎把能够找到的药物都吃遍，并且随时准备购买和服用最新的试验药。

原标题：血液中存击退癌细胞抗体

据新华社电 日本冈山大学医院日前宣布，其研究人员在人体血液中发现了一种能够遏制癌细胞增殖并消灭癌细胞的抗体。这一发现将有助开发出副作用较小的化疗药物。

健康人的体内每天都会出现数千个癌细胞，但是被各种抗体和免疫细胞清理掉了，科学家并不清楚其中的机制。

该院研究人员注意到，在癌细胞中，核糖体蛋白L29得以高度表达，而人体血液中就存在核糖体蛋白L29的抗体。研究人员将每毫升中含有5微克（1微克是百万分之一克）抗体的溶液滴到人类肝癌细胞上，再调查癌细胞的增殖状况。结果发现，癌细胞的增殖减少40％。

研究还发现，这种抗体能够遏制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌等癌细胞增殖。研究人员指出，血液中的抗体与核糖体蛋白L29结合后，能够遏制后者的功能，使癌细胞难以分裂，从而凋亡，因此这种抗体应该就是构成人体内肿瘤免疫系统的物质之一http://news.ifeng.com/a/20141006/42142364_0.shtml

  在奇迹和与癌共舞的论坛上，我们所见过的使用靶向药时间超过三年的是极少数的，而我在肿瘤医院徐光川教授那所见闻到的，使用靶向药物效果异常的好的患者的却是非常多的。
   1、服用靶向药物超过五年的仍然有效的，而且是我亲眼见到患者的不少于五位。（我想没见到应该更多吧！）
   2、其中有一位男性患者服用易瑞沙八年多了，八年前就是脑转了，而且我通过和他交谈得知，他服用易瑞沙之后并不是就真的一帆风顺的，他在服用过程中，也有出现了转移，但是每当出现转移之后，与我们的做法不同的是，他转移之后并不停止使用靶向药，而是使用化疗+靶向。奇怪的是就这样，他的病情一直能控制住，八年来他治疗的主线是易瑞沙中途穿插做过几次的化疗，做过一次的脑部放疗，10月17号我又在肿瘤医院看到他，他说他的脑部的肿瘤又增大了，要准备做一次化疗，但是他对此似乎完全不担心。
   3、另外一位女性患者，服用六年多易瑞沙，情况也与上一个男患者一样，出现过耐药现象，但化疗之后耐药现象就消失。
   4、有一位女性患者，服用三个月的易瑞沙之后，肿瘤完全消失，到现在已经十六个月了。
   5、有一位肺鳞癌患者，也是服用了五年多了。（不是说对腺癌敏感些么）
   6、有一个患者服用过程中出现耐药，后来徐老建议他停吃鹿茸，停吃鹿茸后竟然又有效。

   而在他们身上的发现：
第一、他们都是使用正版易瑞沙的，
第二、男性患者受益似乎并不比女性差。
第三、在服用靶向药的时候，徐老一定会交待把中药停掉.
第四、似乎他们做化疗的次数都不多。（这点我不确切，我只与其中三个交谈过，他们做化疗的次数都是不多，而且间隔的时间也较长)

l另外，在与慈善赠药那边的工作人员（他负责的是中山肿瘤医院的，其他医院不详）交谈中得知，目前肺鳞癌使用特罗凯有效的最长的是两年多...

我想有一个问题是值得我们思考的：为什么在徐老那靶向药物的耐药时间可以这么长，而l论坛上大部分是短时间就出现耐药的。

可能是那边临床使用易瑞沙比较早，使用得早，受益就早。徐光川教授所在的中山大学肿瘤医院，是广州将易瑞沙纳入医保的三家定点医院之一。我家在南宁，据医生讲早两年易瑞沙赠药都要跑到广州去领，可以说易瑞沙疗效好的外省患者不少都要跑广州那边医院，自然你见到有效的就比较多。

易瑞沙耐药后化疗，易瑞沙再上可能仍然有效，这点不少病友已经证明过了。能从徐光川教授所在的中山大学肿瘤医院得到验证，让大家也心里更有数一些。

化疗多了对人体器官伤害大，可能单药、或轻量的化疗即可实现易瑞沙重新有效而又不致于损害患者身体太多。这点是否如此，你可以继续深入求证一下。年龄方面建议也关注一下，老年人化疗过多往往会适得其反，这可能是“似乎他们做化疗的次数都不多”的重要原因。

易瑞沙耐药后的方案，写的非常详细非常具体（摘自洛阳病友“与癌同行”的博客）

一、耐药后，要分清耐药发生性质非常重要。

1、如果仅是原发灶、肺内转移灶、淋巴结增大，而且增大尺度非常小，这时候，建议不要全部停用易瑞沙，因为仅是部分耐药。

这时候可以继续服易瑞沙，配合其他治疗。比如，一般主张患者处于这种状态时用单药“力比泰”，配合易瑞沙。
如果完全停用易瑞沙而采取化疗前提是必须这个患者曾进行有效化疗或者患者从来没有化疗过，这种情况下才可以考虑停用易瑞沙进行化疗。

如果患者有过化疗病史，而且效果不好，这种情况一定要慎重完全停用易瑞沙。即使，有化疗有效病史，也要注意患者用过什么样方案，如果化疗药都用差不多了，一线二线化疗方案都用过了，这时也要慎重完全停用靶向药。因为癌细胞对靶向药有耐药性，同样对化疗药有耐药性。

2、仅是肿瘤标志物升高，并不是停用易瑞沙标准。不赞成有一些病友在CEA上升后，影像学没有证实耐药，就急于停易瑞沙而采取化疗。

但也有特殊的。比如某病人在起病时，就是直接服易瑞沙，一年半后出现CEA上升。当时让病友再服易瑞沙一个月，并跟踪CEA+胸部CT，结果胸部CT没有多少变化，CEA直线上升，有耐药迹象。

因为病友没有化疗过，所以才建议停用易瑞沙而直接化疗，通过四次标准化疗后，CEA下降了一大半，胸部CT影像稳定。后来继续服易瑞沙，状态还是非常不错。虽然后来CEA上升了一些，但是可以接受的范围，关键是状态好+影像学稳定。

3、如果出现了新的转移灶，何时应该停用易瑞沙？

1）如果出现肺内新转移灶，而没有出现远处转移，如骨、肝、脑等，这时建议化疗。化疗方案铂类+力比泰，整体效果稳定。治疗后，患者可继续服易瑞沙或特罗凯，往往仍有效。

2）如果出现了远处转移，尤其是肝，骨，脑转移，特罗凯可以考虑，因为特罗凯在剂量上是易瑞沙三倍，可以通过加强剂量达到效果。
同时，靶向药对这些部位转移灶有效。但是，还要配合其他抗耐药措施处理。重要器官转移，尤其是肝转移，化疗要慎重，
因为化疗本身就伤肝，这种情况化疗对肝毒性更强，对病友伤害就会大。如果脑转移，可以服替莫唑胺，
如果脑水肿重，配合脱水处理外，还要考虑全脑放疗。
如果上面器官出现转移，又不得不使用化疗时，建议选择毒性小一些的化疗药，
如力比泰、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等。一般主张上面这些化疗药要单药使用，联合铂类化疗一定要慎重.

二、易瑞沙耐药后靶向治疗药物的选择：

力比泰(Alimta,培美曲塞二钠Pemetrexed disodium) 联合多西紫杉醇方案治疗晚期NSCLC（非鳞状细胞癌：不包括鳞状细胞癌，只有腺癌和大细胞癌），对于老年患者，可选择培美曲塞联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，更安全，副反应更小。
力比泰联合顺铂在欧洲被批准用于非鳞的非小细胞肺癌(腺癌和大细胞癌)的一线治疗。

特罗凯（它塞瓦，TARCEVA），特罗凯与易瑞沙一样是单一靶点作用于表皮生长因子（EGFR）的药物。

易瑞沙二代Zactima(ZD6474)，它不仅作用于表皮生长因子同时作用于血管表皮因子的双通道抑制剂，虽然至今没有上市，但已经处于Ⅱ期临床试验阶段，值得去期待。目前国内只有在个别医院进行试验组，国内买不到，但已有病友在美国购买到。

索拉非尼（多吉美）sorafenib，该药是治疗肾癌的药物，但用于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验已经在2006年展开，有医生推荐它在易瑞沙耐药之后使用，可能是因为该药是多靶点的靶向药物，和ZD6474一样是作用于表皮生长因子EGF和血管表皮生长因子VEGF的，这是优于易瑞沙的。

西妥昔单抗（cetuximab、爱必妥）联合铂类药为基础的不同方案（如顺铂/长春瑞滨、吉西他滨/卡铂、卡铂/紫杉醇等）一线治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验表明，反应率为26%-53%，优于历史对照。作为二线治疗难治或复发的NSCLC，与多西他赛（docetaxel）联用，反应率为28%高于多西他赛单药。

贝伐单抗（bevacizumab,阿瓦斯丁 Avastin）联合化疗（如卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）一线治疗晚期非小细胞肺癌（非鳞状细胞癌：不包括鳞状细胞癌，只有腺癌和大细胞癌）的III期临床试验E4599及AVAiL表明，反应率、无疾病进展生存期及总生存期均高于未联合贝伐单抗组，故推荐贝伐单抗联合化疗作为治疗非鳞癌的晚期非小细胞肺癌一线治疗方案。主要的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血如咯血。肺鳞状细胞癌血管丰富，中央型，位于主要血管旁，易形成空洞，贝伐单抗治疗出血危险性增加，故贝伐单抗不适合于所有晚期非小细胞肺癌患者。

学习了解下！

转：新型靶向药物联合治疗进展期肾细胞癌前景广阔
2015-05-12 18:15 来源：丁香园作者：月下荷花字体大小-|+
这是一项肾细胞癌（RCC）研究早期结果，新型靶向药 Dalantercept 针对一个新的分子途径，药物非常安全，活性也很好。药物由阿塞勒隆制药研发，是新型抗血管生成抑制剂，针对活化素受体样激酶 1（ALK1）途径，也可能在 RCC 中对血管内皮生长因子（VEGF）途径的抑制剂活性有补充作用。
DART 研究第一部分的早期数据在 2015 年的 GUCS 上发表，结果显示联合 dalantercept 和阿西替尼（VEGF 酪氨酸激酶抑制剂）对进展期 RCC 产生有临床意义的活性，包括部分反应和延长疾病控制时间。
首席研究者 Martin H. Voss 博士来自纪念斯隆凯特琳癌症中心，他说这是一个小的 2 期随机试验，共有 29 名患者，不同剂量水平的联合治疗，早期中位无进展生存 8.3 个月，这个结果鼓舞人心。另一个关键结果是客观反应率为 25.0%，17 人疾病稳定，6 个月时疾病控制率 57.1%。
ALK1 是 TGFβ超家族的 1 型受体，选择性表达于内皮细胞，与其配体 BMP9 和 BMP10 结合，ALK1/BMP9 信号促进血管稳定成熟，这是 VEGF 驱动血管生成增殖的后期事件。
Dalantercept 是 ALK1 受体 -Fc 融合蛋白，与 BMP9 和 BMP10 高亲和力，成为配体陷阱，它抑制血管细胞成熟，削弱 VEGF-A 和碱性成纤维细胞生长因子的作用，后二者无论体内还是体外都会刺激血管生成。
前临床模型中，dalantercept 抗肿瘤活性强，伴肿瘤血管密度减少。第一个人类 1 期试验中评估 dalantercept 单药治疗作用，37 名标准治疗难治的各种实体瘤病人。剂量≥1.6 mg/kg 时有液体潴留和贫血，这种非心源性水肿利尿剂有效，与 VEGF 靶向药没有交叉毒性。3% 病人有部分反应，45% 疾病稳定。
根据早期研究结果，Voss 医生和其同事开展了 DART 研究。早期研究主要评估联合治疗 RCC 的安全性和耐受性，入组 RCC 病人至少要接受过一种 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗，但总的治疗不应超过 3 线。研究主要目的是确定 2 期试验第 2 部分的剂量水平。
2015.1.16 共 29 名病人入组，15 人进入 3 个剂量提升组，分别为 6 人 0.6 mg/kg，4 人 0.9 mg/kg，5 人 1.2 mg/kg，其它病人其后招募进入扩充队列，5 人 0.9 mg/kg，9 人 1.2 mg/kg，以进一步确定安全性和药物动力学。阿西替尼与 dalantercept 合用，5 mg ，2 次 / 日，21 天为一个周期。
总之，dalantercept 和阿西替尼联合耐受良好，安全性上二药没有交叉毒性。最常见的治疗副反应是虚弱、腹泻、发声困难和外周水肿。二药联合的副反应与二药单独应用时的副反应一致，没有 4/5 级的药物副反应。
1.2mg/kg 剂量组出现水肿更多，0.9 mg/kg 剂量推荐用于进一步的试验。DART 研究的第 2 部分将随机病人使用 dalantercept+ 阿西替尼或是安慰剂 + 阿西替尼，正在美国的 50 个中心招募病人，将招募 130 人。
在讨论部分，Ulka N. Vaishampayan 博士指出 ALK1 是肾癌的一个新靶点，这个靶点看起来与肾癌有关，至少在前临床检测中是这样的。现在的研究尽管样本量小，但结果非常有前景。
Vaishampayan 医生还说，尽管结果非常好，但目前为止尚无依据靶点进行筛选，这可能是前行路上需要解决的一个问题，因为这可能会影响研究的阳性结果，应尝试鉴定靶点用于筛选病人。

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主要关于吗啡类止疼药的用法

关于止疼的用法群里资料也不少了，但基本都是从专业术语方面的很多，
一般情况不易于操作用药，
我本人吃止疼药大约近一年，结合宁养院医生和各种吗啡类说明及本人
亲自用药实践，个人理解角度也本着严谨的态度给大家一些容易理解用药建议，

仅供癌痛病人参考，也供大家一起探讨完善，

因为亲眼见过很多疼痛无法解决的病人被折磨，我自认为医生没服用过
指导不见得全面，也在医患纠纷严重的时代情况下，面对这个没攻克问
题病人会随时出现状况下，不见得医生敢很到位指导，只能按部就班，

所以紧靠医生指导病人常在在疼痛边缘，作为特殊病的情况下我们不得不
自己实践结合医生指导医学的一些理论来实践总结自救。其余疼痛咨询医生。

一、什么是癌痛
病人疼痛一般都与肿瘤细胞侵袭机体组织所造成真实的或可能存在的组织损伤有关。
癌痛与其它原因引起的疼痛一样，可按其性质或发生部位分为锐痛、钝痛、隐痛、牵扯痛、
绞痛、电击样痛或腹痛、腰痛、腿痛、头痛、前胸后背痛等急慢性疼痛。
它与一般的疼痛的不同之处在于： 癌痛基本都属于长期的慢性疼痛，
而且病人对癌痛的忍受程度和反应阈限又常会受到生理、心理、社会和精神等诸多因素的影响。
这一点, 对于识别和治疗癌痛十分重要。癌痛又分为原发部位癌痛和转移部位癌痛两大类，
都是由于癌细胞对组织形成了浸润之后所引起的伤害性疼痛，还可以进一步区分为躯体痛、
内脏痛、神经病理性疼痛几种。所有癌痛都有比较有明确的定位，而且疼痛加重与体位移动有
着密切的关联。癌痛性质常呈锐性、震动的压迫感，或有扩散性，伴随恶心、流汗，或呈烧灼
样刺痛、麻痛等等。癌痛的诊治与其它疼痛一样，也是至今尚无明确的物理、化学、生物免疫
或放射影像学等方面客观的定性或定量指标， 一般只能靠病人的说来判定其疼痛程度、性质
和治痛效果。然而病人对癌痛的叙述又常常带有情绪色彩，或伴有某种程度的精神心理障碍。
由于癌瘤组织的作怪，癌痛多为持续性存在，并伴随着病程的延长和病情的发展，疼痛的程度
也会呈进行性或间歇性加剧，经常会出现癌性暴发痛，夜间尤为严重，常令患者寝食难安。总
之，日常生活中见到的癌痛性质和部位常常是比较复杂的，甚至呈全方位性疼痛。


二、止疼药的一些基本用药知识和原则
1、我因为病情进展迅速没从1级和2级吃起过，所以这里只探讨升到三级及直接吗啡类的用药
和一些副作用、辅助用药问题。1级和2级相对来说基本是弱阿片和非阿片类好把握。

2、止疼药必须严格按三级疼痛逐步升级用药，三级为最高，但每一级别里也有高低用药强弱
之分。因病人病情进展迅速疼痛厉害并持续，可以直接进入三级用药。

3、大多人提起吗啡就很笼统的认为是只是一种性质的药，没啥区别，其实吗啡是个统称概念
，共同成分都含阿片也就是鸦片所以统称吗啡，但吗啡这个大概念下是分很多类的，每一类
和每一种的吗啡效果结构是有很大区别的，自然用法就区别也很大。针对不同自身问题要选
择不同的吗啡。

4、吗啡类药物的副作用，
吗啡阿片类药物最常见的不良反应有便秘、恶心、呕吐、过度镇静(嗜睡) 、皮肤瘙痒、尿潴
留，梦幻，发晕，耳鸣等等。每个病人对不良反应的个体差异也很大，大部分反应在治疗1、
2 周长，或者长一点的一月可以变得逐渐耐受(如恶心、呕吐)消失， 但便秘大部分人可能在
整个治痛期间始终不得缓解。因此,对那些常见的不可避免的不良反应,应采取服用辅助类药物
等办法给予积极的预防性治疗, 以减轻病人的痛苦, 避免由于害怕不良反应的发生而影响使用
阿片类药物的信心。便秘问题大家都很多办法的，但严重时可以穿插直接用开塞露，再严重
可以穿插用盐水里加视情况加入1到6只左右开塞露，盐水最好密封好放热水盆里加热灌肠比
较不冰冷。灌肠器可以用一次性的卫生，在家里可以操作很简单。
注意：对呼吸困难与呼吸抑制的鉴别，强阿片类药物开始使用的最初几天, 病人可能出现过
度镇静，即发生嗜睡现象。如无其它不良反应，应鼓励坚持用药或适当调整用药剂量，而勿
须停用药物。要紧的是不能正确判断呼吸抑制，常是不能足量用药的障碍之一。在一般情况
下，只要不是强阿片类药物使用过量，癌痛病人很少发生呼吸抑制。一旦发生，及时用上呼
吸兴奋剂(纳洛酮) 也可以得到妥善解决。关键是临床上有时对呼吸抑制与呼吸困难的认症不
清，造成治疗上的错误。晚期病人常因严重的营养不良或低蛋白血症发生水肿，也可因癌性
胸、腹水的大量出现或其他原因引发严重的呼吸困难，尤其是呼吸系统肿瘤所造成的呼吸困
难更为多见，这样的病人服用强阿片类药物治痛时，不要将其误认为是出现了呼吸抑制。因
为引发呼吸困难和呼吸抑制的原因根本不同，其症状也有着本质的区别，表现更是各异。呼
吸困难的最明显表现是呼吸急促、费力、次数增加。而呼吸抑制则是呼吸加深、变慢、次数
减少。所有阿片类药物使用过量或积蓄，都可能抑制脑干的呼吸中枢，尤其是抑制呼吸中枢
对血液中二氧化碳张力变化的反应，这才是造成呼吸抑制的真正原因，所以要逐步用量加量
不要一下子吃大量，逐步加量吃没上限的大量可以，和一下子吃很多过量有本质区别的。
所以不要因为一些几率很小的副作用放弃用药和用药不足，一般没事，但极个别个体问题
就要自己用药注意观察及时处理就好，就如极个别人青霉素头孢过敏一样，但不影响绝对大
部分人用这些有效并安全无事的药。

5、吗啡类针对癌痛病人是没有上限用量限制，也不会成瘾，和吸毒那种心态是有着本质区
别的，所以不要担心这两个问题让病人受罪也打击抗病毅力，原则是先别受罪同步在解决治
疗问题，止疼药会随着病情控制程度逐步减量到完全不吃。
因为对吗啡的依赖有身体依赖和精神依赖：
身体依赖性使停用吗啡或减少吗啡用量，或撤除吗啡改上其他缓解疼痛的措施变得困难。
临床上可通过逐渐减量的方法来做到减少停用吗啡，防止戒断症状发生。以出现戒断症状为
特征的身体依赖性，在过去往往视与“成瘾性”等同，实际上成瘾性仅指毒品所具有的精神
依赖性。临床上怕药物出现成瘾性还相当普遍，易导致用药剂量不足的状况这个很没必要。
精神依赖性是一种行为表现，指用药者对该药产生的非医疗目的的用药渴求感(追求不断地
反复用药的强烈欲望)，这是真正意义上的成瘾性。精神依赖性的特点是有阿片类药物滥用
史，用药后有欣快感并以追求欣快感为目的，甚至不择手段，用药剂量往往以克计算，停药
后伴严重戒断症状而不易消除，尿液毒品化验阳性，
     但癌痛病人所要求的是镇痛效果，而不是精神上的享受。长期口服吗啡可使患者的血
药浓度一直保持高的平稳水平，没有短时反复给药造成的刺激(峰谷现象)，这恰是吸毒者所
不需要的效果。因此，阿片类口服用药极少产生精神依赖性，国内外资料显示因治疗疼痛
出现的精神依赖性发生率<1%，因此过分担心“成瘾性”出现并无必要。
吗啡类戒除问题：
随着病情的控制好转，吗啡类的减量不能急于求成，虽不成瘾但毕竟是是麻醉类药物，所以
要逐步减量过度，此过程一般随药物效果疼痛减弱快慢需要1到4个月时间，否则发生的戒断
反应比较难以忍受，吗啡类药物戒断必须要过渡到其他止疼药才能彻底撤掉，建议最好过
渡到泰勒宁然后视情况吃一段时间，彻底撤掉。彻底撤掉还有几天微弱感觉自我抗拒几天
就会过去，或者不适可以外用药膏“扶他林”涂抹到不适的皮肤表面过度一阵子。

6、按时给药 ：
人们通常服用止痛药的习惯是，什么时候有疼痛的感觉，就什么时候用药，医学上把这种
服药方式称作为“必要时服用”(SOS) 。而三阶梯治痛原则则要求患者必须按时服药。其理
论基础是依据不同药物的药代动力学特点和在体内代谢过程中出现的最佳药物作用峰谷比，
明确药物的起效、血药浓度水平高峰和有效的治痛药物水平持续时间的长短,，并据此来
确保癌痛病人在用药期间始终保持在无痛或基本无痛的高水准疗效上。这种科学的、规范
的用药方式可以有效地避免由于按需服药所带来的每次服药后至药物起效之前病人要忍受
相当长一段时间的痛苦之疟

因此吗啡的服用必须等段时间服用，按时按滴定好的量服药，不疼也要按时服用，不要像
吃感冒药消炎药等常规药一样一日几次可以左右有自由度的用药，不连续。这样止疼效果
不好同时会导致严重的问题就是止疼药耐药或者成瘾，不用说这个后果都明白怎么回事。
滴定是按12小时药量滴定好的，这个12小时是留出时间以便继续下一个12小时用量的，也
就是说本该用尽13小时刚好的药量，让提前1小时服药是用这提前的1小时接续过度下一轮
用药起效时间的，所以即便到13小时甚至有人14小时感知还可以，其实疼痛在悄悄一点点
聚集，等到疼起来不用特殊办法接续而用原办法赶紧吃上，那么你就要在疼痛中等待起效
了。因此如果到12小时觉得不疼自作主张延长到13或者14小时那么你把接续的那个宽裕时
间浪费掉了，当疼痛自我逐步感知到的时候，聚集爆发起来的疼痛就会又折磨人，此时用
药到起效时候至少需要时间起效，人就在这反复疼与不疼间受罪恐惧，一天日子就难熬。

用药时段普遍采用12小时滴定定量，然后按时按量到点服用，这个12小时是临床试验是
按12小时滴定测试结果，说明书里也是12小时，所以就不要纠结为啥必须12小时的时间
段服药，就跟电视不是我们制造的为啥要造成那样，我们学会使用足够，这个要服从实
验结果最好不要改造。出于很极个别病人有相当严重心理惧怕问题（接续时间短就有盼
头解决心理盼望时间长的障碍问题，解除心理引起的心态疼痛），也可以以8小时为时
间段服药，这是唯一的宽容度。所以时间段没特殊要求就以12小时为服药段，这样比8
小时服药也方便很多，要不半夜起来要吃药的，容易病人及家属都熟睡超过服用时间就
得受罪又重新滴定调整时间。但12小时一日2次和8小时一日三次用药的总量不能变。比
如60毫克奥试康定12小时用药就是一次30毫克，8小时就是一次20毫克。其余的4小时6
小时等等小时时间段都不允许的，因为吗啡的释放目前已经大部分都有缓释均匀释放时
间段问题。 比如奥试康定10毫克就是按此药最低疼痛度可以止疼12小时的，你选择4小
时时间段吃不能充分释放他的药效会导致过量用药，选择13以上再吃会导致接续不好，
短时间反复这样吃药导致的药释放形成峰谷不等会和吸毒一样的，时间超过会止疼效果
不好受罪也容易耐药。10毫克能吃到12小时并能接续好下一个12小时10毫克也不疼那么
这个滴定量是足量的，如果不到12小时根据疼起来的提前时间多少就要重新加量滴定下
一个12小时的用量。

注意：还有由于对阿片类药物的耐受现象认识不足，加之又顾虑阿片类药物的成瘾性，
常常导致阿片类药物使用剂量不足。大多数药物耐受问题是产生于不合理的给药方式造
成的，造成血药浓度的波动大。维持稳定的血药浓度和有效的镇痛剂量，就可以大大减
少药物耐受性的出现。采取静脉或肌肉注射等有创方式给药，造成血药浓度的波动要比
口服等无创给药大得多，药物耐受性的出现也较无创给药来得快。
所以吗啡类的止疼药不能任性想当然的用。

7、缓释片必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨。如果掰开、嚼碎或研磨药片，就会
变成即时片同时会导致羟考酮的快速释放与潜在致死量的吸收。因为每种吗啡里面都
加入的分隔药量释放的特殊材料，如果不完整会破坏里面分隔结构药效会集中一起释放。

8、无创给药
绝大多数病人均可通过口服用药的途径, 使癌痛得到90 % 以上的有效缓解。对于口服
困难的病人，缓释片也可采取肛塞、阴道用药或经皮贴敷阿片类制剂等无创措施，都能
收到很好的治痛效果。其方法是，尽量使病人在排空直肠内的粪便后，用手指将药片推
入距肛门5 cm左右的直肠内，并尽量使其紧贴肠壁,以便逐渐溶化。女性患者在月经期
过后的时段里,也可将药片塞入阴道,通过阴道黏膜逐渐吸收溶化的吗啡。无论是通过直
肠还是阴道途径给药，它们与口服用药的效价基本相同，而且可以减少肝脏对药物的首
过效应，不良反应也较口服明显为轻。（这一块的无创给药我只是仅此了解基础，如果
谁比较清楚可以补齐此块资料）


三、 常用药物简介

1、泰勒宁：氨酚羟考酮片
含盐酸羟考酮5mg和对乙酰氨基酚325mg。成人常规剂量为每6小时服用1片，可根据
疼痛程度和给药后反应来调整剂量。对于重度疼痛的患者或对阿片类镇痛药产生耐受性
的患者，必要时可超过推荐剂量给药。

2、西乐葆：塞来昔布胶囊
规格：0.2g用于缓解骨关节炎的症状和体征。用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体
征。用于治疗成人急性疼痛。用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。

3、杜冷丁(哌替啶)：
是人工合成镇痛药，为常用镇痛药之一。皮下或肌内注射后，10分钟即可产生镇痛、
镇静作用，但作用持续时间比吗啡短，仅2~4小时。

4、盐酸吗啡片即释片
口服为最佳给药途径, 其优点为易吸收、起效快、方便无创、费用低廉。癌痛病人初
始剂量一般为4～6 小时服10 mg，再根据治痛效果调整剂量大小。吗啡即释片除按常
规服用外，在使用缓释或长效剂型治痛药期间，一旦出现癌性暴发痛时，立即口服一
定剂量的即释吗啡，疼痛可以得到很快缓解。

5、美菲康：盐酸吗啡缓释片
盐酸吗啡缓释片口服后由胃肠道粘膜吸收，与普通片剂相比，口服缓释片血药浓度
达峰时间较长，一般为服后2～3小时，峰浓度也稍低，消除半衰期为3.5～5 小时。

6、美施康定：硫酸吗啡缓释片
成人每隔12小时按时服用一次,用量应根据疼痛的严重程度、年龄及服用镇痛药史决
定用药剂量,个体间可存在较大差异。 3.最初应用本品者,宜从每12小时服用10mg
(10mg规格1片)或20mg(10mg规格2片)开始,根据镇痛效果调整剂量,以及随时增加剂
量,达到缓解疼痛的目的

7、奥施康定：盐酸羟考酮缓释片
每12小时服用一次，用药剂量取决于患者的疼痛严重程度和既往镇痛药用药史。
疼痛程度增加，需要增大给药剂量以达到疼痛的缓解，对所有患者而言，恰当的给
药剂量是能12小时控制疼痛，且患者能很好的耐受。除难以控制的不良反应影响外，
应滴定给药至患者疼痛缓解。

8、多瑞吉：芬太尼透皮贴剂
是一种经皮肤吸收给药的强阿片制剂, 也是世界上第一个采用高科技含量技术，通
过非消化道途径向体内释放稳定的麻醉性镇痛药。其有效成分系人工合成，镇痛强
度是吗啡的80～100 倍, 每次用药后镇痛时间可长达72小时。本品用于顽固性的慢
性癌痛，对于不能口服用药者尤为适合。由于药物是经皮肤和皮下组织吸收后直接
入血发挥作用，所以不受消化道内因素的影响，也避免了首过效应的发生，同时，

不良反应较口服吗啡要相对为轻，使用剂量可按每小时25μg 开始计算并认真滴定，
即首次从贴敷215 mg剂型的多瑞吉开始，逐渐增加到最佳的个体化药量。既往使用
过口服吗啡制剂的病人，若有需要，可以通过换算后改为贴敷多瑞吉。换算公式为
：口服吗啡类制剂的24 小时总量(mg) / 2 = 1次贴敷多瑞吉72 小时剂量(μg) 。如果
病人每天口服吗啡的个体化总量为100 mg ,若改为贴敷多瑞吉，可按100/ 2 =
50(μg/ h) ,即每次贴敷5 mg多瑞吉1 贴即可，72 小时更换1 次。需要强调的是：
多瑞吉应贴敷在皮肤既清洁干燥又较为平坦的部位(如前胸、后背、大腿内侧等) ,
而不是哪痛贴哪，疼痛得到控制后不要随意将贴剂揭下，而要持续到72 小时再更换。
体温增高会影响芬太尼的吸收速度，因此贴敷过程中不要加热或加压，发热病人要
慎用，对于有脑水肿颅压增高、慢性阻塞性肺部疾患、肝及肾功能不全、过度消瘦
衰弱或老年病人，要减量使用或不用。

四、以上几种药的用法：

1、以上除西乐葆不清楚和西咪替丁合用怎么样，但其余有阿片成分的药合用西咪
替丁合用，可能引起呼吸暂停、精神错乱。

2、西乐葆对胸膜和骨转移效果好点，但他的配合用药我没仔细研究过，但我配合
美施康定早晚一粒用过几个月没事，或者在接续滴定和超时补救时一次用两粒压
制爆发疼痛，这个一下两粒只限于压制爆发疼痛时一次压下来然后就撤掉或者早
晚一粒辅助配合缓释片，但他的极个别人副作用适宜情况我没很仔细关注过，但
一般没事，有特殊问题的需要关注说明书和咨询医生。

3、杜冷丁毒副作用大，止疼效果远不如缓释片类，容易成瘾，这个目前很淘汰
用于癌疼，在手术等其他疼痛领域很少量的限制应用，但它起效快，持续时间短，
15分钟左右，可以用于集聚爆发的疼痛缓解，比如缓释片超时严重或者病情飞速
进展导致吗啡即时片和西乐葆压制时间来不及的情况下适当可以用几次，但杜冷
丁很不容易买到，所以最好日常用缓释片西乐葆即时片等药配合用好接续好滴定
好不要出现难以压制的疼痛爆发。

4、即时片和缓释片的区别：
即时片和缓释片的结构：
打个比方：即时片包裹阿片时就一个格子装了10毫克，缓释片是制造时里面加
入特殊材料制作了10个格子，把10毫克药分成十分包裹起来。
因为结构的不同，即时片因为在一个格子的药量大，吃下去起效快，大约半小
时，但药效峰值不稳定，出现一个高峰立刻就掉下来了，持续时间短释放不均匀。
缓释片因为材料的分隔控制起效稍微慢点，大约1小时，但它是一个一个格子先
后等量匀速的释放，所以药效稳定持续释放，也就是为啥只能整片吞服不能掰开
嚼碎等破坏结构，否则就成了即时片达不到稳定持续效果，同时吃的缓释片一次
量大的情况下，都嚼碎会导致一下全部成一个包裹的全部释放药效会导致严重后
果乃至死亡。

所以因为结构和效果问题，即时片不建议常规服用，常规服用缓释片。只在使
用缓释或长效剂型治痛药期间剂量需要重新滴定或者超时出现癌性暴发痛时，
立即口服一定剂量的即释吗啡，疼痛可以得到很快缓解

所以以上西乐葆，盐酸吗啡即时片和杜冷丁三种药都有缓释片接续时压制爆发
的疼痛进行缓解时立刻加量缓释片的接续滴定问题或者药物忘记超时间服用或者
病情突然进展的时候压制缓解疼痛。配合药物，只是西乐葆很多病人可以根据情
况长期配合服用。盐酸吗啡即时片和杜冷丁配合缓解就立刻撤掉。

5、缓释片用法：
三种缓释片的区别：
美菲康因为和美施康定和奥试康定临床试验对比，它的制作等等方面算是低一
代的药物，所以它缓释的效果时间均匀度等不如美和奥，美和奥算是它绝对高一
级的升级版，这就是医生给好多病人开了，效果不怎么好的缘故，建议不用。
所以只说美和奥的用法，美和奥算是都很成熟的药物，止痛效果都是最好的止
痛药，但达到同样的止痛效果美施康定的剂量会大于奥施康定，副作用也会略大
些，奥施康定从镇痛效果上说，是美施康定的1.5-2倍，同时，在治疗内脏痛和
躯体痛比美施康定效果更好，不良反应以及耐受性也会更好一些，价格换算起
来的话，稍微高一点点吧，不过也不多。

服用方法：
美和奥可以从小剂量开始滴定，比如奥试康定从5毫克开始滴定，如果从早晨
6点开始吃5毫克能持续均匀的感知不到疼痛到下午6点，就说明12小时的药量
足够，那么就接续好从下午6点开始继续5毫克一直12小时5毫克的服用，服用
期间如果不到12小时开始感知到疼痛到比较疼，那么说明药量随着病情发展不
够量需要重新滴定，比如早晨6点吃的5毫克不到下午6点就感知明显疼痛，如
果不能耐受，此时可以根据情况用一定量的吗啡盐酸即时片压制逐步爆发起来
的疼痛，到缓解的同时立刻加量前面服用奥试康定量的25%—50%（也就是事
例中的5毫克的25%—50%），但缓释片不能掰开，最低剂量又是5毫克，就只
能加一片了，如果前次是10毫克那么25%也无法分隔，只有取最大百分比50%
加量，那就是15毫克了。所以随着药量的增加后面的百分比就比较按25%和
50%好换算了，所以相对来说灵活应用不太过大和过小就好，前后左右偏差一
点不碍事。那么美施康定的用法也和奥试一样。

美施康定和奥试康定可以互换吃，但最好不要呼唤，不得已是可以的，但副
作用因为换药要重现适应，用量要按奥试康定=1.5到2倍的美施康定换算吃药。
放药效的效果远不如奥和美，而且因为泰勒宁里面含有325MG的对乙酰氨基酚，
国家规定连续使用APAP不能超过10天。

四、 辅助类药：这个问题是我收集的资料，我只配合吃过阿米替林，其余供
大家参考同时服用要咨询止疼专科医生。
辅助类药物主要是指用于增强镇痛效果，治疗各种难治性疼痛, 或针对一些止
痛药所引起的不可避免的不良反应所使用的药物。

1、抗抑郁药 对于许多得知自己身患绝症后而精神抑郁的病人，应适时、适度
地服用抗抑郁药(如三环类药物阿米替林、多虑平等)，必要时还可联合使用异
丙嗪、卡马西平等，有增强镇痛作用和减轻精神抑郁的作用。同时做好心理辅
导和精神纾缓工作,对于改善病情至关重要。

2、神经安定药 多数癌痛病人伴有精神紧张、焦虑和失眠等精神性症状，可服
用安定、氯丙嗪等神经安定药加以缓解。

3、抗惊厥药 对于少数顽固性、难治性癌痛，尤其是伴有神经病理性疼痛的病
人， 在进行药物镇痛的同时，加服诸如卡马西平、加巴平等抗惊厥药及皮质激
素类药物，常可增强止痛效果。
      
4、 胃肠道动力药 由于口服止痛药物而引起恶心、呕吐、便秘等消化
道症状的发生率相当高,对其进行预防治疗应与治痛同等重要。常规服用胃复安、
维生素B6、吗叮啉等,都可不同程度地减轻恶心、呕吐的发生。也可用口含生姜
片、话梅等“土办法”缓解恶心、口干、口苦等不适。对便秘病人则要鼓励其
多进富有高纤维素的食物、水果的同时，还应嘱其多喝汤水，并口服果导、麻
仁丸、番泻叶或蜂蜜、香油类导泻润肠类药品,必要时也可用开塞露或进行灌肠。
      
5、利尿药 常用于尿少、浮肿或有胸、腹水的晚期病人，用药过程中不
要忽视患者体内的水电解质平衡的问题。对于由血液或淋巴液回流障碍所造成的
肢体水肿(多为无指压痕性的“白肿”)，不妨试用仙人掌片、芦荟泥或生马铃薯
片局部外敷的民间验方加以处置，常会使肿胀消除或部分消除。

五、结论

1、治疗癌性疼痛有许多药物可供选择。遵循三阶梯治痛原则, 服用合适的药物
和剂量, 同时注意处理可能发生的不良反应,能够充分缓解绝大多数患者的疼痛。

2、适合每一个患者控制癌痛的药物剂量和措施不同，在治疗过程中需要采取个
体化方案。

3、杜冷丁是适于治疗急性疼痛的阿片类药物，不适合用于治疗癌症引起的
慢性疼痛。
      
4、疼痛增强时应正确调整口服止痛药物的剂量、对于阿片类药物
可能引发成瘾性的顾虑不应成为充分止痛的障碍。对于患者和家属来说,不
充分的疼痛治疗会增加他们不必要的精神压力,而充分的治痛可以极大地鼓励
患者抗病寻求治疗信心，即便没有手段治疗，至少病人以及家人不很痛苦！
毕竟肿瘤问题没有攻克，不受罪也很必要。