非小细胞肺癌脑转治疗方法荟萃（更新于2011年11月9日）

多视角话非小细胞肺癌多发脑转移治疗
薛兴阳
         非小细胞肺癌（NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一，其中多发病灶脑转移（＞3个）占70%。相对于NSCLC单发或少发脑转移，多发脑转移的患者往往预后更差。目前标准治疗方案全脑放疗（WBRT）虽可使60%~80%患者的中枢神经系统症状和功能得以缓解与改善，但治疗后患者的中位生存期也只有3~6个月，多数患者最终死于脑转移灶的进展。本文结合目前临床研究进展，提出多发脑转移治疗方案中值得重视的一些问题，以期为临床治疗提供参考。广州医学院附属肿瘤医院胸外科薛兴阳


       WBRT及其与全身治疗的联合身手不凡


       WBRT不同剂量分割疗效相同


       目前最常用的剂量分割方式为30 Gy/10次/2周，而患者在接受WBRT后多需4周时间才能达到神经系统症状的明显缓解，因此理论上，如患者在诊断NSCLC脑转移后6周内死亡则不能从WBRT中受益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗就已足够。


      上世纪80~90年代大量针对WBRT治疗肿瘤脑转移的剂量分割研究皆显示，WBRT不同分割方案间的疗效相近；同样最近分析也显示，对于NSCLC多发脑转移，30 Gy/10次、40 Gy/20次及45 Gy/15次3种WBRT分割方案之间的疗效无明显差异，提高总的放疗剂量不仅未提高疗效，反而增加了治疗时间、费用和潜在的并发症。


       WBRT联合化疗最好采用序贯方式


       传统观点认为除少数对化疗敏感的肿瘤外，单用化疗对大多数肿瘤脑转移的疗效都极为有限，因此临床上多以化疗联合WBRT的方式治疗多发脑转移瘤。研究显示NSCLC一线化疗药物同步WBRT，不仅未提高疗效反而可能加重神经系统毒性。对于初治的多发脑转移NSCLC患者，往往是先行WBRT控制颅内病灶再行全身化疗。文献报道其疗后的中位生存期为7个月，1年生存率为23%。但目前有研究提示对于没有或是轻度神经系统症状的患者，一线化疗后或颅内病灶进展后再行WBRT也是一种可供选择的治疗方案。回顾性研究显示，临床医师为初治NSCLC多发脑转移患者选择治疗方案时，多依据患者是否有明显的神经系统症状，有症状者更多采用先行WBRT再行化疗，先行一线含铂方案化疗和先行WBRT患者的颅内缓解率、中位PFS及中位OS皆无统计学差异。


       研究显示，多靶点抗代谢药物培美曲塞对脑转移灶亦有一定的疗效。培美曲塞+顺铂6个疗程后序贯WBRT一线治疗肺腺癌多发脑转移的颅内缓解率为41.9%，中位PFS为4个月，中位OS为7.4个月，颅内缓解率似乎较其他一线化疗药物更有优势。二线或三线培美曲塞化疗联合放疗治疗NSCLC多发脑转移的颅内控制率为82%，单药颅内控制率为63%，既往放疗后脑转移灶进展患者的单药颅内控制率为68%。


       文献报道替莫唑胺单药治疗NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为24%，而其与WBRT有无协同效应目前还存在争议，总的来说，倾向于联合治疗可提高颅内缓解率但并不提高总生存。此外，替莫唑胺联合其他化疗药物序贯WBRT并不能提高疗效，同时毒性反应更明显。


       WBRT联合EGFR-TKI疗效较好


       EGFR-TKI在EGFR突变的NSCLC患者中有效率高达60%~80%。EGFR-TKI分子量较小并可通过血脑屏障，理论上可对颅内转移病灶起效。初治无脑转移的EGFR突变晚期NSCLC在接受EGFR-TKI治疗后，其1年、2年及总的脑转移的发生率分别为6%、13%及25%，明显低于该类患者化疗后近40%的脑转移发生率。前瞻性临床研究显示吉非替尼单药对非选择性NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为10%，颅内控制率为27%；对具有临床优势因素（亚裔、非吸烟、腺癌）的初治无神经系统症状的NSCLC多发脑转移的颅内缓解率为73.9%，中位PFS为7.1个月，中位OS为18.8个月。


       考虑到肿瘤病灶的异质性，颅内、外病灶可能在EGFR-TKI的治疗过程中出现不同反应，单独的脑转移灶进展并不能预示其对颅外其他病灶治疗无效。回顾性研究显示：EGFR-TKI治疗获益（疗效达CR/PR/SD并持续6个月以上）的NSCLC患者，如单是脑转移灶进展导致治疗失败，可行WBRT或SRS后继续服用EGFR-TKI治疗，其颅内缓解率及颅内控制率分别为41%和76%，颅外中位PFS为171天，中位OS为403天，联合治疗并未加重患者神经系统的早期及晚期放疗毒性。


        立体定向放射手术及大分割立体定向放疗亦有用武之地


        立体定向放射手术（SRS）及大分割立体定向放疗（HFSRT）主要应运用于单发或是少发的脑转移肿瘤患者，其中SRS是目前转移灶≤3个、单个转移灶最大径≤3 cm的脑转移肿瘤的标准治疗方式之一，而HFSRT多作为SRS的一种替代方案应用于不能耐受SRS或是肿瘤位置不适于行SRS的患者。


        SRS治疗多发脑转移似乎较WBRT更有优势  相对于WBRT，SRS的肿瘤局部控制率更高、神经系统症状缓解更快、治疗疗程更短并可重复操作，对化疗疗程的影响较小。Seong等回顾性分析了多发性脑转移NSCLC患者接受SRS或WBRT治疗的疗效，其中SRS组患者平均脑转移数目为5.9个，转移灶平均最大径为2.21cm，其结果显示SRS组患者的生存获益更大（中位OS为32周 vs. 24周；半年生存率为64.3% vs. 42.1%；1年生存率为7.7% vs. 10.5%，P=0.04），同时SRS组患者的生活质量恢复也更明显。Kim等报道的回顾性研究也显示，对于没有神经系统症状的初治多发脑转移肺腺癌患者，SRS后序贯化疗较WBRT后序贯化疗或单用化疗生存获益更大（中位生存期：29.3 个月 vs. 17.7个月，P=0.01；29.3个月vs. 14.6个月，P=0.04）。综合上述研究结果，SRS治疗NSCLC多发脑转移似乎较WBRT更有优势，但需注意目前尚无大样本Ⅲ期临床研究来验证这种优势，同时以上研究纳入SRS组的患者其一般情况皆较好（KPS评分≥70分）、转移灶的最大径也较小。此外在NSCLC多发脑转移行SRS时，应特别注意靶区周围正常脑组织的受量，以避免严重神经系统放射并发症的发生。


       WBRT同步HFSRT较单纯WBRT似无明显优势  目前WBRT同步病灶局部HFSRT推量治疗NSCLC多发脑转移的疗效数据报道较少，从华西医院肿瘤中心的研究数据来看，其颅内缓解率为50%，中位无PFS为3个月，中位OS为6个月，对比单纯的WBRT治疗似乎优势不明显。对于SRS及HFSRT的放疗剂量及分割方案目前并不统一，临床医师往往依据病灶大小、位置及患者的体能状态来加以选择。目前有研究提示脑转移瘤的α/β值设置为12 Gy，同时应用LQC模型换算大分割放疗的等效剂量将更为合理，脑转移肿瘤行SRS/HFSRT的BED12≥40 Gy时，其疗后12个月的局部控制率可达到70%以上。


       放射性中枢神经系统损伤值得关注


       NSCLC脑转移患者出现中枢神经系统毒性反应与多种因素相关，包括肿瘤本身或其所致的副瘤综合征、外科手术、放疗、化疗、抗惊厥药物及激素等，这加大了临床上准确判断放射性中枢神经系统损伤的难度。脑放疗后出现的放射并发症包括急性、亚急性及晚期反应，其中晚期放射并发症多呈进行性发展且不可逆，因此也是临床医师关注的重点。


       中枢神经系统的晚期损伤主要涉及到多种细胞内及细胞间的交互反应（特别是少突胶质细胞），同时依赖于海马区的高级认知功能如学习、记忆及空间信息加工等更易受到放疗的影响，动物实验显示2 Gy的放疗剂量即可造成海马区增殖细胞的损伤。目前已有研究通过IMRT技术避开海马区施行WBRT，期望能降低中枢神经系统的晚期并发症发生率，但尚无明确结论。EORTC22952-26001研究显示，对于1~3个脑转移灶的患者（53%为NSCLC），在转移灶手术或SRS后序贯WBRT，其≥3级（SOMA分级）的晚期放射损伤发生率在10%~30%。Chang等报道的随机对照临床研究显示，1~3个脑转移灶患者（50%为NSCLC）在SRS后加用WBRT可能会增加患者的晚期放射并发症，联合治疗组在放疗完成4月后的神经系统量表检测即发现其高级神经系统功能明显下降。虽然对于NSCLC多发脑转移患者在初始设计放疗方案时较少考虑WBRT联合SRS/HFSRT，但对于初次SRS/HFSRT失败的患者，往往会换用WBRT进行补救，这种情况下就需对放疗可能导致患者的晚期神经系统损伤加以仔细评估。


       结语


       NSCLC多发脑转移临床研究相对较少，可供选择的治疗方式包括：WBRT、SRS/HFSRT、化疗及EGFR-TKI。


       WBRT仍是标准的治疗方案，但近2/3 的ECOG PS ＞2分的患者不能从中获益，此类患者行最佳对症支持治疗或激素治疗已足够；提高WBRT的放疗总量并不能提高疗效，目前其标准的分割方案仍是30 Gy/10 f或37.5 Gy/15 f；WBRT与化疗的联合最好采用序贯方式，同步应用不仅不能提高疗效反而会增加毒副作用；初治患者如神经系统症状明显可先行WBRT再序贯化疗，如无明显神经系统症状则可在一线化疗结束后或脑转移灶进展后再行WBRT；EGFR-TKI对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移疗效较好，如神经系统症状不明显可先行EGFR-TKI治疗，因其与WBRT联合毒副作用较小，患者神经系统症状明显时也可考虑两者同步应用；WBRT联合SRS/HFSRT治疗NSCLC多发脑转移报道很少，从华西医院肿瘤中心的数据来看似乎较单行WBRT优势不明显。

Memantine Protects Cognitive Function After Whole Brain Irradiation
http://www.oncologypractice.com/ ... mp;cHash=da03e20e36
BOSTON – Memantine, a drug normally prescribed for slowing cognitive decline in Alzheimer’s disease, can help to preserve cognitive function in cancer patients who have undergone whole brain irradiation, a study showed.

In a phase III trial, patients with brain metastases were randomly assigned to take 20 mg memantine (Namenda) or placebo daily for 24 weeks after whole brain radiation therapy (WBRT). The memantine cohort had a 17% relative reduction in cognitive decline compared with patients who got a placebo, Dr. Nadia N. Laack reported at the annual meeting of the American Society for Radiation Oncology.

Based on the recent results of RTOG 0614 (http://www.cancer.gov/ncicancerbulletin/111312/page3) there appears to be a benefit of using memantine (Namenda).
Drug May Reduce Cognitive Decline Following Radiation for Brain Metastases
A drug already approved to help improve cognition in some patients with dementia may limit declines in memory and cognitive function in patients who are undergoing whole-brain radiation therapy (WBRT) to treat cancer that has spread to the brain. Results from a clinical trial to test the drug, memantine (Namenda), in patients with brain metastases were presented October 28 at the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) annual meeting .

More than 60 percent of patients with brain metastases who undergo WBRT experience problems with cognitive function within 4 months after completing treatment, explained the trial’s lead investigator, Dr. Nadia Laack of the Mayo Clinic Cancer Center, during a press briefing. The intent of the NCI-supported trial was to determine whether memantine could prevent memory decline in patients, rather than to test whether the drug improved progression-free or overall survival, Dr. Laack noted.

The phase III randomized trial, conducted by the Radiation Therapy Oncology Group and dubbed RTOG-0614, enrolled more than 550 patients, who received either memantine or a placebo during WBRT and for 6 months afterward. The researchers assessed participants’ memory and other cognitive functions, such as the ability to process information and make decisions, before and after treatment. Many patients in the trial died or had cancer that continued to progress, however, so after 24 weeks only 149 patients could be evaluated.

Patients whose disease progressed “often refused testing so, in effect, we were largely evaluating patients who had not progressed,” Dr. Laack explained in an e-mail message.

In patients treated with memantine, memory decline took longer to appear and was less severe, although the improvement was not statistically significant. However, the risk of cognitive decline fell 17 percent, a drop that was statistically significant.

“Although memantine was discontinued at 6 months, the effect on cognitive function was maintained for the duration of the trial, suggesting that memantine may be preventing radiation injury rather than simply treating cognitive dysfunction,” Dr. Laack said.

Based on the trial’s results, memantine will likely now be used as standard therapy for patients undergoing WBRT to treat brain metastases, she added. “We do feel that this is going to impact practice tomorrow and that, for future trials, memantine will be the standard against which other agents are tested.”

This study was funded in part by the National Institutes of Health (CA21661, CA32115 and CA37422, RTOG U10 CA21661, and CCOP U10 CA37422).

商品名称：易倍申 盐酸美金刚片 28片类别： 中西药品 > 神经系统 > 痴呆

通用名：盐酸美金刚片

批准文号：注册证号H20060272有效期：

功能主治：易倍申治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

用法用量：本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。 成人：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。 美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。

副 作 用：本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。根据自发报告，有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。

这个帖子震撼了我！老马真强大！

脑转真是治疗中的大敌啊，老马辛苦了，向您的辛勤工作致敬！！！

ASCO 2013：脑放疗后用多奈哌齐不改善认知功能
芝加哥——美国临床肿瘤学会(ASCO)2013年会上公布的一项研究显示，在198例已接受部分或全脑放疗的脑肿瘤患者中，多奈哌齐(Aricept)改善总体认知功能的作用并不优于安慰剂。

　　这项随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究显示，多奈哌齐组和安慰剂组在12周或24周后认知功能复合评分(主要终点)方面无显著差异，在注意力/专心、运动速度/灵活性、学习或记忆力等方面也无显著差异。然而，多奈哌齐对基线时具有较多认知功能问题者的言语记忆的改善作用显著优于安慰剂(P = 0.005)，并且可保护运动速度和灵活性。

　　该研究由维克森林大学浸信会医学中心的精神病学和行为医学教授Stephen R. Rapp博士及其同事进行，旨在评估脑放疗后使用多奈哌齐(一种适用于治疗阿尔茨海默病所致轻至中度认知功能下降的乙酰胆碱酯酶抑制剂)对神经的保护作用。研究对象是198例入组前6个月曾接受至少30 Gy脑放疗的患者。这些患者随机接受5~10 mg(1次/d)口服多奈哌齐或安慰剂治疗24周。12周时对患者进行中期评估。

　　研究者评估了多奈哌齐对认知功能的影响及对疲劳、情绪和生活质量指标的影响。在基线时、12周和24周，使用以下工具评估患者：Hopkins言语学习测验修订版、Rey-Osterreith复杂图形测验改良版(一种评估视觉空间能力、记忆力和计划能力的指标)、连线测验、数字广度测验、对照口头词语联想测验和插板测验(一种评估灵活性运动控制的指标)。

　　结果显示，两组的认知功能复合评分相对基线均有显著改善(均P＜0.01)，改善程度的组间差异不显著。同样，所有测验领域的组间差异也不显著。两组中基线认知功能障碍较严重(FACT脑分量表评分＜51分)的患者相对基线的改善也具有显著性，但组间差异不显著。多奈哌齐对该亚组患者的Hopkins言语学习测验中识别能力(言语记忆指标)的改善显著优于安慰剂，并且插板-惯用手测验结果显示多奈哌齐对运动速度和灵活性有保护作用，但与安慰剂相比差异仅呈临界显著性(P=0.06)。两组的不良事件相似，患者对多奈哌齐有良好耐受性。

　　爱丁堡大学临床脑科学中心的Robin Grant博士在评论指出，该研究的设计非常好，但受试者时并无确切的认知功能障碍水平，如果对中至重度患者进行研究很可能会得出不同结果。此外，对非优势手(而不是优势手)进行插板测验将是不错的研究方向。

谢谢老马!从您的文章中学到不少东西，我老公也是肺腺癌脑转，现正在吃易瑞沙，想请教您吃易瑞沙有效的话是否可以不做放丶化疗?

老马，你好，我妈妈就要全脑放了，对于脑放副作用和愈后害怕多多，读了全贴收获很大。两个问题
1、关于脑水肿颅内高压治疗方案，β七叶皂甙钠有效率和副作用比甘露醇和地塞米松要好很多，国内医院已将此作为常规解决方案吗；
2、关于全脑放后可能出现的老年痴呆等认知问题，就否可以提前吃文章中提到的《美金刚胺》或《多奈哌齐(Aricept)》来缓解症状出现？

老马，你好!有个问题想请教，我老公肺腺癌脑转，已在华西做了脑部手术和脑部伽玛刀，十九因子突变，服易瑞沙一个月，经复查与服药前相比，CEA从9•59降到7•07，病灶肿瘤和纵隔淋巴结均有缩小，但最近几天病人感觉脑部手术部位有疼痛感，请问这说明了什么?怎样解决?做手术四十天，谢谢!

Radiotherapy is often used palliatively in patients with metastatic lung cancer in the interest of achieving a better quality of life. But whether survival after palliative radiation justifies using the modality is debatable. Clinicians from Louisiana shed some light on the issue with a study that looked at prognostic factors in lung cancer with brain metastases. Would these patients be better off with hospice or supportive care?  

RESULT: Short survival after palliative radiotherapy for brain metastases in lung cancer: Does the end justify the means?
American Journal of Hospice & Palliative Medicine | Jun 9, 2013 (Free abstract. Full text $32)


Chemoradiotherapy has become a go-to in cancer treatment, but this pairing is not always successful. One group of researchers tested the regimen of stereotactic radiosurgery, whole-brain radiation, temozolomide(Drug information on temozolomide) (Temodar), and erlotinib (Tarceva) in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. They describe their trial results and explain why they were less than pleased with survival outcomes.

RESULT: A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for non-small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases: Radiation Therapy Oncology Group 0320
International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics (PubMed) | Apr 1, 2013 (Free abstract. Full text $30)