易瑞沙耐药的一点想法，供大家拍砖。

很长时间没来了。妈妈是低分化腺癌3B期，去年4月检查发现，经过2轮化疗（顺铂+多西紫杉醇）+胸放+脑放+4轮培美化疗，目前印易+中药维持，状态还算可以，很关心易瑞沙耐药问题。曾认真拜读过憨叔的间断性服药的文字，一直在思考其中的原理，下面是本人的一点浅见，供大家拍砖。本人非医学专业人士，其中用到的知识均来自网络搜索，一点看法算是抛砖引玉，希望大家一起探讨推迟耐药的有效办法。

一、耐药性的定义
    耐药性  又称抗药性，系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的治疗作用就明显下降。耐药性根据其发生原因可分为获得耐药性和天然耐药性。自然界中的病原体，如细菌的某一株也可存在天然耐药性。当长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使细菌对该种药物的耐药率不断升高。目前认为后一种方式是产生耐药菌的主要原因。病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性，称之为交叉耐药（Cross Resistance），根据程度的不同，又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。

二、细菌对抗生素的耐药
    随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性也在日益增强。细菌的耐药性也分为天然耐药性与获得性耐药性两大类。天然耐药性是染色体介导的代代相传的天然耐药性。获得性耐药性多由质粒介导，也可由染色体介导， 当生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径或方式，从而避免被药物抑制或杀灭。一般情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。

三、假设
    在这里，我假设肿瘤细胞的耐药机制与细菌等微生物类似，对药物的耐药也存在天然耐药性和获得性耐药性两大类。若此假设不成立，则本文的结论不合理。但是，即使此假设成立，本文的结论也不一定合理。下文的描述均基于此假设展开。


四、肿瘤细胞的耐药性
    肿瘤细胞之所以难以彻底杀灭，耐药是其中最重要的原因。肿瘤细胞并非单一类型，而是具有多种变异类型，其中，有些肿瘤细胞具有天然耐药性，而有些的耐药性则是后天获得的。总的来说，肿瘤细胞可分为敏感类和不敏感类，其中，不敏感类肿瘤细胞中，既包括天然耐药的，也包括获得性耐药的。
    对于天然耐药性来说，长期使用某种药物，使得敏感类肿瘤细胞大量死亡，不敏感类肿瘤细胞有机会迅速繁殖成为优势种群。破解此类耐药的方法，就是不要把敏感株杀得过猛，因为这样会给不敏感肿瘤细胞提供快速生长机会，而对这类细胞无法控制，即不要把药用到无效才停，而是适时停止。

    对获得性耐药性来说，关键是在肿瘤细胞在产生应变能力之前将其杀灭，因此足量、足时用药是关键。

五、易耐沙（可能也适用于其它靶向药）的药效周期及耐药分析
    对易瑞沙有效的病人，其药效表现一般可分四个阶段：
    1.上升期。此期间内药效明显，肿瘤缩小，症状好转。
    2.平台期。此期间内药效仍有，症状保持稳定。
    3.下降期。此期间药效逐步减退，症状开始转坏。
    4.无效期。此期间内药物完全失效，症状进展。

    对服易瑞沙有效的病人来说，其体内非天然耐药的肿瘤细胞肯定是占绝对优势的，天然对易瑞沙耐药的肿瘤细胞即使有，数量也极少。在上升期内，无任何获得性耐药肿瘤细胞，占大多数的非天然耐药细胞被大量杀死，天然耐药的肿瘤细胞保持原状但数量很少，因此药效明显。

    在平台期内，随着非天然耐药细胞越杀越少，其在肿瘤细胞总体中的占比逐渐降低，而天然耐药细胞由于失去营养竞争对手，繁殖加速，数量不断增加。同时，获得性耐药肿瘤细胞开始出现，两项原因共同作用，敏感肿瘤细胞（非天然耐药且未产生获得性耐药的肿瘤细胞）比例逐步降低，不敏感肿瘤细胞比例（天然耐药+获得性耐药）逐步升高。但是，两者比例中，敏感肿瘤细胞仍占优，因此症状仍能保持稳定
    在下降期内，不敏感肿瘤细胞比例进一步升高到占优的程度，此时症状开始反弹。
    在无效期内，不敏感肿瘤细胞成为优势种群，敏感细胞成为劣势种群，药物失效，症状失控。

六、耐药应对方法
    最有效的耐药的应对方法是换药。但是对肿瘤来说，并无足够数量的不同耙点的药物可供替换，因此我们重点探讨不换药的情况下如何应对耐药。
    对固有性耐药来说，能换药首选换药。若无法换，则可考虑应用种群竞争原理，用敏感肿瘤细胞压制和竞争天然耐药肿瘤细胞，使天然耐药肿瘤细胞处于劣势种群地位，不主导病情发展，同时控制病情。具体做法应当是避免长程服药（一直服到耐药为止），而是适时停药，在病情已控制的情况下，不把敏感肿瘤细胞杀尽，而是杀到能控制症状且仍占优势种群的程度，即必须是敏感肿瘤细胞主导病情。
   对获得性耐药来说，首先应当是足量、足时用药，不随意停药，不随意减量，保证药物浓度和持续时间，敏感肿瘤细胞在此过程中死亡，而无机会调整自身适应药物，尽量减少获得性耐药细胞产生的机会。但是，无论如何，获得性耐药总会产生，从原理上来说，获得性耐药是导致药物无效的最根本原因。
   对已产生获得性耐药肿瘤细胞且达到一定程度时，能换药首选换药。若无法换药，也只能停药，应用种群竞争原理，期望增加敏感肿瘤细胞来压制不敏感肿瘤细胞。但是，若此时处于药效下降期或无效期，本身不敏感肿瘤细胞已经主导病情，此时停药会有进一步加剧病情的风险，人们未必敢如此选择。因此，关键在于停药时是的选择。我觉得只能是上升期或平台期内停药，最好是上升期，最晚是平台期。

七、服药原则
    鉴于以上分析，服用易瑞沙时，为尽量延迟耐药，应采用以下原则：
    1.不减量服药，不脉冲式服药。
      服药时间，出于足时足量及易于判断疗效考虑，似应不应少于1个月，但也不应超过3个月。
    2.不一服到底，即直到耐药时才停，而是在上升期或平台期停。
      停了以后，当敏感细胞又成为优势族群时，此时应当恢复服药。判断原则对CEA敏感者来说，就检查CEA即可。

八、总结
    1.了解目前处于哪个阶段（上升期、平台期、下降期、无效期）
    2. 了解判断病情进展的手段（CEA敏感、CA125敏感、NSE敏感、影像等）
    3. 尽量准备耐药后可替换的药物。
    4. 按上述原则服易瑞沙，既充分发挥其作用，又尽量延长耐药的到来。

说的有些道理

学习了,谢谢你的总结.

学习了，大胆假设了，需要小心求证了！

谁敢轻易停药呢？

耐药的原因和过程分析的很好！
不过对于实践意义不大。就是意识到耐药前换药或者停服。

似憨豆先生的观点。

与憨豆先生理论有异曲同工之妙。高手在民间呀。

学习了，谢谢你的分享

临床中观察到有些病例在服用易瑞沙疗效最好的时候停药观察，等病灶发展，出现症状后再服药仍然有效