八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

六六顺 · 发表于 2016-7-30 17:23:28

是啊，像AZD9291，BKM120,这些药哪里能搞到呢？正规的途径价格太高，也买不起啊。

草船借箭 · 发表于 2016-7-31 21:02:12

ASCO2016：c-MET 过表达影响 NSCLC 治疗反应率

来自广东省人民医院的娄娜娜等研究了进展期非小细胞肺癌 c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的发生率以及 EGFR 抑制剂（EGFR TKIs）的效果，该研究于 2016 年 6 月 4 日上午在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行壁报展示。
本研究选取了 2014 年 1 月至 2015 年 12 月间 149 例 c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的非小细胞肺癌患者。其中，MET 过表达的诊断标准为免疫组化（IHC）中 MET 阳性的肿瘤细胞 ≥ 50%，MET 基因扩增的诊断标准为 FISH 检测显示 15% 以上的细胞具备 ≥ 5 的拷贝数。而 EGFR 突变则通过 DNA 序列或蝎形探针扩增阻滞突变系统（ARMS）检测。
研究显示，在进展期非小细胞肺癌患者中，MET 过表达及 EGFR 突变共存的发生率为 38.9%（58/149），MET 基因扩增的频率为 13.6%（6/44）。相对于单纯 EGFR 突变的患者，MET 过表达及 EGFR 突变共存的患者更容易对 EGFR TKIs 产生原发性耐药（24.1% 比 14.2%），并且其对 EGFR TKIs 的反应率（RR）更低（48.3% 比 71.4%）。然而，两组间的中位无进展生存期并无差异（10.7 月比 11.2 月）。
此外，发现 2 例 MET 基因扩增及 EGFR 突变共存的患者，也出现对 EGFR TKIs 的耐受，但对 EGFR 及 MET 抑制剂则有反应。
本研究表明，c-MET 过表达及 EGFR 突变共存的非小细胞肺癌患者对 EGFR-TKIs 具有较低的反应率。也就是说，MET 过表达易对 EGFR-TKIs 产生原发性耐药，但可通过联合应用 EGFR 及 MET 抑制剂克服此类情况。

作者：liwenjie
链接：http://oncol.dxy.cn/article/493324

爸爸快好起来 · 发表于 2016-8-1 17:45:08

很好的帖子，我还是新手一下子不能完全明白，先收藏好在研究

babalara · 发表于 2016-8-3 14:50:25

前辈你好，感谢分享，看到你的帖子得益良多。请求分享2992，4002，9291购买渠道，谢谢！603818748@qq.com

草船借箭 · 发表于 2016-8-3 20:17:26

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

别称早老性痴呆，老年性痴呆，老年前期痴呆

临床表现
该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。
第一阶段（1～3年）
为轻度痴呆期。表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。
第二阶段（2～10年）
为中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。
第三阶段（8～12年）
为重度痴呆期。患者已经完全依赖照护者，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。

检查
1.神经心理学测验
简易精神量表（MMSE）：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分（ADAS-cog）是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。
日常生活能力评估：如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。
行为和精神症状（BPSD）的评估：包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。
2.血液学检查
主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。
3.神经影像学检查
结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。
头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。
功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。
18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。
淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。
4.脑电图（EEG）
AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。
5.脑脊液检测
脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。
脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%～94%，特异性为83%～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%～90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。
6.基因检测
可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。
诊断
美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）规定的诊断标准。可能为AD的诊断标准:A加上一个或多个支持性特征B、C、D或E。
核心诊断标准:
A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征
1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。
2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。
3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。
支持性特征:
B.颞中回萎缩
使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。
C.异常的脑脊液生物标记
β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。
将来发现并经验证的生物标记。
D.PET功能神经影像的特异性成像
双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。
其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰（18F-FDDNP）。
E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。
排除标准：
病史：突然发病；早期出现下列症状：步态障碍，癫痫发作，行为改变。
临床表现：局灶性神经表现，包括轻偏瘫，感觉缺失，视野缺损；早期锥体外系症状。
其他内科疾病，严重到足以引起记忆和相关症状：非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常，这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。

草船借箭 · 发表于 2016-8-3 20:21:53

本帖最后由草船借箭于 2016-8-3 20:29 编辑

QQ图片20160803202754.jpg

性状
本品为白色至类白色、双面凸起的椭圆形薄膜衣片，两面各有一条刻痕。
适应症
治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
规格
10mg。
用法用量
本品应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者的使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。

成人：每日最大剂量20 mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5 mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5 mg（半片，晨服），第二周每天10 mg（每次半片，每日两次），第三周每天15 mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20 mg（每次一片，每日两次）。

美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。
不良反应
本品的不良事件总发生率与安慰剂水平相当，且所发生的不良事件通常为轻中度。

本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。
老年用药
65岁以上患者的推荐剂量为每日20 mg（每次10 mg，每日两次）

cadu2012 · 发表于 2016-8-5 09:19:33

新人，学习中。。。。

nancy · 发表于 2016-8-7 21:20:00

谢谢楼主分享，我妈妈易瑞沙耐药，能否麻烦您告知一下9291和4002的渠道呢，万分感谢！

10年 · 发表于 2016-8-8 09:34:26

紧急学习中，求9291和4002的渠道，谢谢

草船借箭 · 发表于 2016-8-8 21:02:09

ROS1融合突变和靶向药物
ROS1融合突变和靶向药物
ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变，但是其突变频率并不是特别高。另外很多患者和家属没有分清楚ROS1的突变形式，很多不靠谱的基因测序公司，对于ROS1基因上一个位点的突变都解析是药物敏感突变，对患者的靶向用药产生了极大的干扰。本帖注重对ROS1的基因突变形式、对应的靶向药物做一次系统梳理。
1
认识ROS1基因和其突变
ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%。ROS1基因可与多个基因发生融合突变，其中最主要的融合伴侣是CD74，（见下面图片），ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。
5.webp.jpg

图1：非小细胞肺癌中ROS1基因的融合形式
上图是ROS1基因的融合形式，左侧的绿色部分为ROS1的酪氨酸激酶结构域，蓝色部分为跨膜结构域。右侧部分是报道的与ROS1发生融合变异的基因和其频率。由于存在多种基因可能与ROS1基因发生融合，因此在选择检测ROS1的变异时，需要着重技术原理，避免漏检。检测ROS1突变的技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、RT-PCR（逆转录PCR）、IHC（免疫组化）和新一代测序（NGS）。目前FISH是ROS1融合的金标准，通过红色和绿色荧光探针标记ROS1基因两端，如果ROS1基因没有发生断裂，那么红绿荧光凑在一起表现为黄色荧光信号。如果ROS1基因中间发生了断裂，则可以观察到红色荧光、绿色荧光信号的分离，如果大于15%的肿瘤细胞呈现出这种分离信号，则判断为ROS1基因融合突变阳性。
6.webp.jpg

图2：FISH检测ROS1基因的重排
　　需要认识到任何检测技术都不是完美的，FISH的优势是可以检测石蜡切片组织（FFPE），这是RT-PCR不能具备的，RT-PCR对样本的RNA要求较高，需要新鲜的组织样本提取RNA才能进行逆转录。另外FISH还可以检测一些未知的融合突变，即不需要知道ROS1基因的融合伴侣是谁，只要ROS1发生分离了就行。缺点是手续繁琐、对试验员的操作要求较高。另外FIG基因在ROS1上游134kb处，因此FIG-ROS1的融合形式在荧光信号分离上不是很好判断。最关键的是FISH不能提供出和ROS1发生融合的伴侣基因是什么，是否有生物学和临床的意义。
RT-PCR因为需要之前设计引物，所以不能检测未知的融合突变形式。对样本的RNA要求较高，石蜡标本里RNA降解很严重。因此如果您的检测报告表明是RT-PCR检测的融合突变，而您的标本是石蜡标本，那么就需要注意是否存在假阴性的情况，不管是ALK或者ROS1以及RET都是这种情况。RT-PCR的优势是快速、样本需求量少。
ROS1的免疫组化检测特点是简单，易操作。但是对抗体的要求较高，另外易受到染色背景、判读标准的影响，也有很多地方亟待提升。总之对于ROS1基因的融合突变，最好使用两种以上的检测技术进行相互验证，没有一项技术是可以做到100%的承诺的保证的，但是对于患者来说，漏检因为所有的希望。
2
ROS1的患者和病理特点
ROS1融合突变是非小细胞肺癌的一个亚型（突变频率1%-2%），ROS1的患者群与ALK突变的患者拥有一些共同的特征，患者的特点是年轻、非吸烟、亚裔、进展较快。尽管ROS1融合突变也在肺大细胞癌、鳞状细胞癌里被鉴定出来过，但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。
ROS1基因与其他驱动基因突变是不共存的，一项涵盖1073个样本的研究表明ROS1与EGFR、ALK等突变互斥，没有发现他们共同存在。一项涵盖556个患者的研究也表明，使用免疫组化IHC检测ALK和ROS1，没有发现二者共存。后续有报道研究两名ROS1阳性的患者发现了EGFR突变，分别是L858R和19号外显子缺失突变。但是这些为个别案例，总体上肿瘤的驱动基因都是互相排斥的，因为肿瘤也不需要两种驱动基因驱动其增殖。
3
治疗ROS1阳性的克唑替尼
由于ROS1突变与ALK的相似性，研究者很容易想到使用ALK的抑制剂去尝试治疗ROS1的突变。2014年公布的临床研究数据表明，50名患者每日两次口服250mg克唑替尼，客观应答率（ORR）为72%，包含3例患者完全缓解（CR），33例患者部分缓解（PR）。相比ALK突变，ROS1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长，达到17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，因此专家推出克唑替尼对ROS-1的抑制要强于ALK，而且ROS1阳性突变的患者预后相对较好。
美国FDA于2016年3月11日批准将克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者。也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。但是克唑替尼治疗ROS1阳性的患者也不可避免为会产生耐药，这些耐药原因包含ROS1基因上的一些点突变，如G2032R、L2155S、L2026M、G2101A、K2003I、L1951R等。其中ROS1的G2101A、L2026M和G2032R的肿瘤细胞系对Foretinib敏感，但是L2155S对于Foretinib仍然耐药。G2032R和L2155S细胞系对TAE684也是不敏感的。除去这两个药物外，卡博替尼（XL184）展示出与部分耐药位点的疗效，如图3，ROS1阳性克唑替尼耐药后的L2026M、L1951R和G2032R可以被卡博替尼所解决，对于ROS1阳性的患者来说这算是一个好的事情，虽然这些是细胞系的研究，但是希望还是有的。这些需要着重注意，基因检测报告需要仔细查询是否有这些耐药位点，这些耐药位点的释义和相应的意义。
7.webp.jpg

图3：ROS1的G2032等突变对卡博替尼敏感
ROS1患者在克唑替尼使用的另一个耐药机制是EGFR的代偿性高表达（表达量为2.6倍），这个在肿瘤细胞系中获得了验证，同时使用EGFR的靶向药物吉非替尼或西妥昔单抗联合克唑替尼，可以起到协同抑制的作用（见图4）。
8.webp.jpg

图4：克唑替尼联合达克替尼或阿法替尼，可控制部分ROS1患者的耐药
但是问题是，假如EGFR的高表达也确实是一部分ROS1患者的耐药原因，什么时候对患者进行检测呢，使用什么样本检测。检测的灵敏度和特异性如何？
钙粘附蛋白E表达量丢失，波形蛋白和人纤维连接蛋白表达增加是另外一种ROS1阳性患者对克唑替尼耐药的原因。这导致细胞形态，以及细胞之间的粘附力出现改变。
9.webp.jpg

图5：一些蛋白表达降低或升高也影响ROS1患者对克唑替尼的敏感性
另外也有文献报道KRAS、NRAS等也对ROS1阳性的患者使用克唑替尼耐药，从肿瘤细胞的进化考虑，ROS1对克唑替尼的耐药原因会是比较复杂的，也比较难以预测。因此究竟是什么原因耐药，一定要彻底进行检测明确。推荐什么类型的靶向药物，必须有一定的文献或临床数据支持。
4
其他ROS1融合阳性的靶向药物
ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的，克唑替尼这个药物也就是这么误打误撞地搞出来的。其他的ALK抑制剂是否也可以呢？答案是有抑制效果但不都是。
10.webp.jpg

图6：ALK抑制剂对ROS1-CD74融合基因的抑制情况
在图1上我们可以知道CD74是ROS1的主要融合伴侣基因，所以表达该融合基因的细胞系被用来测试ALK的抑制剂。从图6我们可以看出，克唑替尼、色瑞替尼（LDK378）、AP26113对ROS1-CD74的抑制效果很不错。ASP3026具有中度的抑制效果，艾乐替尼（CH5424802）没有显示出具有抑制活性，这个是为主要注意的，因为艾乐替尼在ALK中和克唑替尼的头对头临床试验效果很好，但是这并不能完全复制到ROS1阳性的患者上，最起码不能复制到CD74-ROS1的融合突变的患者上。
很多病友都熟悉3922这个ALK抑制剂，有资料称这个药物对于ROS1的抑制力度比克唑替尼强几十倍。我们查询了很多的文献，终于找到了一篇3922对ROS1的报道，给大家呈上。
11.webp.jpg

图7：不同ALK抑制剂对ROS1的抑制活性，3922最优
从图7中我们可以再次了解ALK抑制剂对ROS1突变的抑制活性，其实3922可以说是一骑绝尘。当然在这里我们再一次看到艾乐替尼对ROS1抑制不力，这个是需要着重注意的，不是所有的ALK抑制剂对ROS1都能起到好的抑制效果。
对于ROS1突变导致的克唑替尼耐药，体外实验表明3922可以ROS1基因上的G2032R突变、G2026M突变具有抑制效果。在动物模型的体内实验上，3922对于FIG-ROS1、CD74-ROS1和存在G2032R耐药突变的CD74-ROS1都具有抑制活性。另外对于FIG-ROS1阳性胶质母细胞瘤的老鼠上也展示出抑制效果。这里需要注意ROS1有多个耐药突变，目前报道的是其中两种是可以用3922控制的，当然这是动物实验，后续仍需要进行跟踪了解。
我们就本帖进行一次重点总结：
ROS1的突变频率不是很高，在非小细胞肺癌里的频率仅为2%左右，但是目前有靶向药物克唑替尼批准。需要明确的是ROS1的突变形式是与其他基因发生融合。但是ROS1本身会产生一些耐药突变对克唑替尼耐药，这些耐药位点可以被其他靶向药物所解决，如卡博替尼、3922等。目前ROS1在其他癌种也有发现，但是跨癌种用药的疗效如果目前没有较为全面的报道，有胶质母细胞瘤脑的ROS1阳性老鼠对3922敏感。其他癌种如果检测出来ROS1阳性，且没有获准的靶向药物，跨癌种用药也是可以考虑的。
小编的重要总结

参考文献：
1、Kurtis D. Davies, et al., Clin Cancer Res. 2013 August 1; 19(15): 4040–4045.
2、Gainor JF, et al., Oncologist. 2013;18(7):865-75.
3、Song A,et al.,Clin. Cancer Res. 21, 2379–2387(2015).
4、Katayama R, et al.,Clin Cancer Res. 2015 Jan 1;21(1):166-74
5、Zou HY, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8.