PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
, F* ~, ?$ k1 o6 m2 EPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
# @/ u- t- j* N0 W3 w5 F1.简介. x6 L6 Q; }$ i$ l% C
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib. n& E6 p. d5 s
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
0 `2 m G$ A3 v0 p- U中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
% V& ?$ y$ c1 S: A分子量:410.4
+ Q( K2 [: N8 q2 i* Z研发药厂:诺华制药,Novartis
. k1 X+ v& N) }3 a. ]5 ]! t临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
9 B7 ~6 I/ t8 H9 j临床药:游离碱=1.1:1
" b5 a& X l4 t- M8 g* rPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。5 q% ?+ c8 s+ ?& x; e
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 * h) i1 w- x8 P+ P' U- D
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.5 y! |4 |- K; C L( [# r, V
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
7 _5 |; n6 `0 P( `2. 剂量和给药方法: B# ?& k; s* Q/ W; N7 ?9 }3 v
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
- p9 D0 x+ R* T( h# _; {2 Z4 F每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
" S9 y0 Y4 ]& [& T肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
N/ H# ]! g) a5 y# ?肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 2 h; z" X' p+ t" W; U8 O' {0 [# C/ E
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ! w6 J# ~( }# l/ b( _" F
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3 副作用和处理方法
9 R7 j& _9 A1 B% O1 hBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。+ C( h5 q( K4 J7 N6 G
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
2 R1 O; w/ t- z' c6 n: d80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。/ a5 m. T- M8 j* x/ t1 y& `
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。& @4 S0 c' I- `
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。1 d' f( o! a" c; r t* P* `
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。6 E+ _0 }" [5 v7 |1 O) ^0 o
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。5 O* s6 c- a( _5 @
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注:易蒙停的使用
& i6 Y. H& K3 S4 a1 B) r易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 H" M% q* H7 S1 s若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。; q* } l% c% d. Y+ A. k
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
! {/ i5 i2 E4 e: v* \3 o4 }注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# }, q V( E* Y- Y w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 U4 C4 V# C! f5 j4 N/ R
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。9 M/ L, C+ o! b2 m" r
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。) j& }: l/ }/ Q3 k. x; c& ^7 T* Y
(6)无食欲以及处理
/ k1 x3 a$ C( Z' v: Y少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
7 N/ h5 M7 ^5 C- e* B四磨汤口服液
* a; u1 @+ Z1 J& b( ~甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。4 ]3 t* ~3 c% z$ v
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
3 @4 Q" I& A5 @1 ]% O* V- f乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
9 x& L4 J# k7 l5 f8 M(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
$ y, Y3 x3 c# b( G- x(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
1 N4 C7 U* `. v& g% v(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
3 D6 @% i3 V/ F- a4 @+ \0 t心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
/ y& {2 z1 H4 q9 W, m/ K药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
! p. s( f$ d" b9 h# ~8 E4 W4.相关临床实验
+ i- W/ D* u+ _, o(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR) |, Z9 x, ?0 v8 u9 b7 m
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296) I- D7 f" D' ^4 E( I
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背景:
- T O7 T( f7 M克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.; a2 M6 A2 P) P5 `/ u
方法:
8 z0 h: K( s4 i9 ^0 k" O对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。; ]! V6 p* H+ }7 C- Z3 E
小组结果:
: i5 r ~9 p0 D; @+ K( n; ^* {9 k15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
' p+ c# }) H. a% I最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.7 e/ g# [) e7 K* I7 j
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。, ?% \" C3 i9 ]: p& U
结论:
& G2 a- G' k1 k2 D8 ^# P" ^* t( `联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
# l9 z7 \6 T# U% I0 R(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
) h, r; f, G& ~5 w" C5 [http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full1 G1 [: p% l( N
/ h+ {: W u1 y7 Y* W+ J4 k
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。9 _& v- `% l% @) o, i3 c
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# F& E' C, h8 f: Phttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491/ N7 A* b, s Y3 k9 z% q
3 x5 t3 f( g* {. B3 K ~(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
1 C3 t8 F" Q3 Q& C3 V3 ~http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
0 i3 k9 j$ @' D4 h' Y; K# X& I8 v( v h T" b5 p1 R
5.病人身体要求
' i" b: l9 u& V+ s" I9 c(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
: [9 |1 F" ~8 n(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。9 m+ y# `* o1 R* l, y# i
(3)血小板≥100,000/μL。, h* B' r% e% N* W$ _- c* |0 M
(4)血红蛋白≥9克/升。' o/ g7 F9 w! z/ N$ c$ D, v9 O. R
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
! e A& E2 t2 Z' C( @(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
0 Q/ S- _( {' E# {(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。. H+ _2 W$ ]) {& A% _ ~' n
(8)能够正常吞咽药物。
r( I/ K0 r/ f' {2 ~' z' P2 ]$ e) [6.适应对象
0 v Y6 i ]# S; C1 q1 M(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
9 t3 [2 s7 y u6 G" ], C2 W一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
: W( }& M+ x8 eCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling./ l7 y/ |( x+ m/ n, f, F& k
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
4 p: N J$ t U
7 Q' V1 k4 C7 M& I一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。9 t3 S- Q* }( f
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
- ^6 ^0 m0 ^' t1 N }3 G& chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
0 i0 T! _9 I% q* Q, U- u一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
5 P! J) P6 \; C, {# X( _该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。7 d- H. w9 R( u9 _4 u0 m
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients b; Z% D- I( y' _8 {
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
/ X' t$ d% I9 @ ~8 @
! z, C" ~; ^+ O" Q% R g4 x8 T* C(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。/ Q$ z. ]6 q% b( w) f5 ?: [! l
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。6 T0 L3 R6 a. X h7 Y8 t
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
+ I5 U R; u0 \! }) m# STransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.' o7 S. `. ^+ E. F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
/ C: ]$ I3 @+ u8 _http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
+ u# I- [) N( {, t9 T, ~0 \(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。# D( J+ x/ y( u8 m" C8 E/ v
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |