PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
( n& I) R( d# ]6 T/ `PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明2 N, i$ o3 _3 a r" _2 _
1.简介
- `! x- s7 c$ @) A- A* P t0 Q. b2 _7 ?英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib" z3 \5 y7 v2 x3 L [
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ; P: k% O) J5 }9 T9 U1 Y& D0 G: b( O Y
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺3 c' G" j2 S' Q# j* Z5 l
分子量:410.4
* u1 h3 h R7 m研发药厂:诺华制药,Novartis
7 p- j, x9 }( e+ [- [临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
2 K2 c" c8 F- ~' I- Z( X1 J g4 @临床药:游离碱=1.1:1+ l, s# x$ U7 I3 c8 [
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
, Z3 p+ @, O( `肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
7 K, P$ K8 g3 O: ^
/ T. o1 `1 j R3 X% {; y8 o# X, Z
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
7 j. F i& F3 C" z* {http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
7 e8 x1 c" }; u: v- M. {2. 剂量和给药方法# `+ J: V& S% |5 Q" ~2 k, X$ E3 s
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。& Q3 H) S2 D }! J
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
4 } X' k! A+ k- {- O5 G肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 * [! e$ } [: v, _4 m. Y
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
% n$ G) o) ?) K肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
- K2 T: J7 Y7 c7 R
0 ]- C. a8 S, Z3 副作用和处理方法
! i3 t L% j+ j `BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
8 X) C/ h1 r9 W8 ~1 P; k100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
) z- ^( a. O$ O$ K80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。1 i3 z% d" F$ [ r* A: H4 S
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
. s/ I5 ?/ r6 x(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# X+ z% \# ~6 l0 Q& p, d! U(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
b) X ^+ c6 V" m* N; K! d(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。4 n5 b1 x. z7 T( e! ?
8 k0 P* P# x$ T6 e! E********************************************************************
+ r( a+ @. Y% V" P4 u6 c2 `
) G$ _+ }- t. Q A注:易蒙停的使用
6 @! C1 b' B/ q9 P6 `易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
% _9 {% R! @' v. d3 I& _( C/ P若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
, ?$ A e" I0 u* T! @- n. c! B* ]! W; H避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。) W4 L% J5 d4 N+ n& B* n+ ]8 g
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
: N6 X- Z N' u" L1 O其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。! p( y% l* }/ |' Z) Q1 Z
& [% E- Z' Z o( O(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
( q9 e% @8 [: ~1 a2 f(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。. e: G% n* o9 n! h$ Y9 P2 v7 G% q
(6)无食欲以及处理
_0 o5 L3 \4 G0 v少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
/ Z3 M/ p; q$ `2 n* Y0 o% q四磨汤口服液& k0 m$ d- r, o2 A
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。1 u; Q& x! B1 l T& K2 Q
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
/ j' t& Y. x3 Z( o乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
0 J# e1 B4 `+ a+ N) B* o(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。+ E9 u6 {' M! X; k2 [; ~
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。" N9 H8 b( d! z, E; `
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。# E' s& L2 @7 ]: @4 n
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。' L, c* r# Y y' ]' G( B J9 x
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
- r6 p/ }. e) _& |9 Y" W0 k4.相关临床实验
2 d- u. ]/ |( E(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR* }5 v1 M: e/ p' j/ U! p
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296' y3 l" P- ^- _4 t& D9 C
***************************************************************************
# G9 C! M1 f: h9 `1 Q6 \ P7 `- C, t3 D) K: [! ]: T4 m
背景:
8 v/ d: m1 q6 c: w' L* I- V+ B克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
6 N! A$ I5 J- X6 h6 a3 a方法:
' Y7 m+ q, i2 r7 l对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
/ U1 }4 R4 u! m* Q/ ~小组结果:$ u; I1 p& X9 V7 h
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。2 S0 P5 ?3 i( {, I$ t w5 n m
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
4 {! `# v! ~1 I" q: C8 dB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。, U8 F, l9 O3 p7 N9 Y, c5 K* a* ?
结论:2 u4 v _, _( Z% |
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296; U& T B( D& v7 E
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
9 e& [* }. O' P# thttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
2 g- O1 E8 w( n5 Q$ `; P0 I3 j. x# Y; I& V) j: k8 I: q# K( y
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。% b L' B; f% a' y; T
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
; A; w4 F. Z& q8 X3 U6 xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491% v" ?7 ?4 H2 ]2 O, u
. {3 v9 @& W1 S) r0 C x(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib- g. _( R4 }2 l
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
3 J0 r, v; ]2 a K. R* Y) @3 D1 i" \- n8 y0 c
5.病人身体要求
+ d( J" }1 }, F7 i4 L(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。9 V' \2 ^- i) b t1 ^* [; w! j, [
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。0 O' e9 q1 e, T1 x5 ? n4 y4 G, n
(3)血小板≥100,000/μL。" `4 R1 m/ x1 e
(4)血红蛋白≥9克/升。$ R, M+ Y* z) n+ D" @8 r1 S
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 B5 _# _! p. p& h) X d! ]: \
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
% D0 G w, C8 L3 d, c7 N3 {(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
, z0 Y0 Q7 \9 \: z& c1 a(8)能够正常吞咽药物。
" E, G$ Z J8 G" q5 s' g3 c6.适应对象0 B5 Q8 O3 v# _9 N" Q3 }. ] ?
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
! o3 u! ^ h+ E/ L. t' r c一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
, V/ W2 n8 r) ~2 [: k# _Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
9 y; d9 N7 U. t; ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
}2 }) b5 {4 {. \
- I+ W2 c: h5 m4 o; }$ O7 p% z2 o一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。' b$ l+ Y, ?' M- P* y8 Y
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
( b0 p. C$ f' i3 y- g- qhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# h% A2 v9 a) Z' b一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
4 I; \" |' b! j1 E7 Z该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
$ L' Q T# R# w6 q+ X+ ?2 u9 YPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
" i! D5 o' N; u3 c5 nhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! e' ?3 R A1 H; v! P1 q' a
2 G; \ S# U2 m, S g0 g t(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
" T# Y; P) v+ m( p q(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
! {3 y! X: H9 T. _8 ]EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。$ Y R! A4 O7 ?3 J/ y: z
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.& j& n# G, ^8 f5 e
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* {: h- h6 \- Ehttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/' g' g$ y |0 x0 `$ C
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
$ a7 k& N) O- ^(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |