PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
9 s8 G% V$ f9 m) Q7 m1 ?9 d5 S; FPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明" M" i7 s; H- M: t4 u3 m; P2 M
1.简介$ X" F' E6 b' L
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
: H6 Z% @1 g' y' C5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
8 Z' }+ u( W; d, U- \, [. g7 d中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
) P# f3 C4 j/ P1 S3 ?3 n& o, g分子量:410.4
8 e4 f. B$ k+ u0 S+ o% s4 t研发药厂:诺华制药,Novartis3 I: ^) o- C; G+ b
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
/ i- C1 ^5 j' J6 E/ F% H临床药:游离碱=1.1:1
2 o/ i+ y4 T# O& D0 n1 U9 \# hPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
; q" I% e @5 q( _) r肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 1 x6 K4 @6 f' W, p# n) ~, u) I! a/ e
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.9 j" t9 T6 H) I7 b/ ^, d8 B
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
) _/ [- v0 Y7 {* \2. 剂量和给药方法2 }+ `' }+ \ p8 A
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。 r7 `; K) `* W: z+ E% Y- u
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。+ C) @; ], l: H! }
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肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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3 副作用和处理方法
. B- F$ U/ [, j! eBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
" m' p) j- T' N0 E- z100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
: m" _4 w h* y80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
6 G) `* v# r& d# L. \: \2 s, \50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) c* H7 _6 I0 |0 J+ v
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
N g% r- s" W* t. `! \% Y(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。: S/ [+ b8 u0 P3 d5 r) K' V
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。) _7 e) u( t, ~1 J
1 {6 S1 z# s/ I3 d
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2 A0 n" y/ l' I6 }注:易蒙停的使用* {+ A4 I. F9 m* T
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。6 o8 N( p0 {' r9 K( o0 B
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
: z3 l9 q3 ?+ K避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。6 o/ I. F/ F! w! N' X( v4 D9 H, q
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。& J/ F! v1 Q5 }* G7 y2 u
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。! J* N! X' x& U* i2 D: u1 S
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。% h+ W. _5 A$ _5 {
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。1 y3 j0 o; I. L3 D2 r: d8 y
(6)无食欲以及处理: Z2 @& ~) h7 Q6 a
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。5 J: q, l# O& ]4 _
四磨汤口服液; ~. A& @% g w2 H. d4 P
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
' Z! V! o6 u' l! o地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。0 P, v3 q4 k! q2 a, p! s
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。1 p4 I1 t- B" J1 V
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。) `$ I5 m/ s) H# F0 A
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
, |9 S0 I$ E9 ~' y/ |- [(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
4 {3 f+ s( p+ l: ]5 a5 C- I心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。# o, u8 C; l2 r! ]. k) K0 a
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。4 E4 h+ Z% H0 O" E3 @$ o' y
4.相关临床实验0 o- R" ]3 ]- w4 F; }/ S- C
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR% d$ ~8 R i' Y5 y# X
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296! l$ G5 u$ i$ m9 V9 E
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背景:7 l6 H. ?$ N9 R. Z
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
. P# p8 g$ @/ h" d) M' Z U3 J方法:
9 c* @1 |3 t2 \! o V2 F5 [5 [对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。5 x% C4 u' H- l3 C
小组结果:
, a2 h4 x4 {+ r- F- q+ ]15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。* a2 ~ O6 \& m2 v# L: e
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.+ |/ A$ W+ c5 [* Y) \& l& l. O
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。9 d- Q! C" X$ _6 f9 n" ?: b
结论:' ?+ w: Y, Z1 {8 p4 M, x) K+ _3 y$ Q) [" t
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
* \* u k4 ~; u: h" V5 O. J; X7 ^(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
5 z( n b- g3 nhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
1 `: v( t% e9 N5 p7 S1 G& b; N9 k
& |" K6 V0 E+ X* P$ c6 Z0 z一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。) f1 C- z. v: U" ^
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer( m& i9 {( P9 B0 u2 z, I
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
6 p: W3 U8 E/ I" [
2 @: d4 G$ J5 m1 ?, r! N(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib* u1 [) p5 C9 n$ V
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
- O2 |: |5 c9 A7 |
5 e& t: G# R; g, n5.病人身体要求
) c9 U3 K3 x1 v1 I: S+ }(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
0 a0 E: {3 z+ l |& S, q' e( ?. J(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。6 S+ z& O% X+ T4 r0 g7 } Y ~
(3)血小板≥100,000/μL。
! j$ d- P, }2 D2 k4 A3 J) E% G(4)血红蛋白≥9克/升。' P" x% m: L* C! r! \, Q% ]+ \
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。: X, K6 t- [2 X5 J! T% A
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
6 V2 m9 l- d- p$ J! U! V(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 r0 G7 \" P! q+ i% k' g. [
(8)能够正常吞咽药物。
3 N/ r0 c& W8 p; w4 h0 u6.适应对象
9 T) P+ M7 U7 H; s(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
+ H: { d, G# |$ v一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。; I/ \- f% j- N# {
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
\5 s. t2 B* |! u4 Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
8 n# o1 Q2 r! P1 i O5 }/ o+ ]. u
, z$ X: S5 |! E7 r% g一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
2 c. Q- j) j6 Z P2 t(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
( \5 c; C+ O2 v' H( ?" Q5 p1 xhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614/ Z, {: l% m3 \, \
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,+ E& `* v* t- Y' }( v# i
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。: d$ {* y9 `/ S6 l$ ^: A2 I
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
: f; S; i; f: Y! thttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB* {7 r/ | D- g$ G9 P/ K% I
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(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
- r! R9 o) H5 H0 J; h1 D3 ?1 X(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
5 B# B/ m) @# S+ b1 T* \EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
. F h! t6 e7 x. CTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.$ W* v; y; p2 o' E8 q5 @& O3 Z, r5 \
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
! z8 i; C: W* i9 W) u6 Shttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
& v4 |4 @1 O% n( _8 [' J: f(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ G7 w& i4 I/ C# y3 x- r3 I
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |